结构生物学17.ppt
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1、第七章 蛋白质工程和基于结构的药物设计,蛋白质工程是20世纪80年代初诞生的一个新兴生物技术领域。这一领域在医药卫生和工农业上具有广阔的应用前景,同时对分子生物学的基础理论研究提供了强有力的新手段。 20世纪80年代,结构生物学揭示了大量蛋白质分子的精确立体结构及其与复杂生物功能的关系,为设计改造天然蛋白质提供了蓝图。 同时分子遗传学发展了以定位诱变为中心的基因操作技术,为通过基因修饰改造蛋白质提供了工具。 以上两方面的融合,促成了蛋白质工程这一新兴生物技术领域的诞生。 近年来随着药物设计开发的需要,基于生物大分子结构知识的药物设计已成为药物开发的重要领域,由于这种设计途径在很大程度上与蛋白质
2、工程有着深刻和广泛的联系,因此往往在学术上与蛋白质工程一起讨论。,蛋白质工程,什么是蛋白质工程? 蛋白质分子设计 蛋白质工程的应用 蛋白质工程目前的问题,什么是蛋白质工程?,蛋白质工程是以蛋白质分子的结构规律及其与生物功能的关系为基础,通过分子设计和由设计结果所指导的基因修饰和基因合成,对天然蛋白质加以定向改造,构建并最终生产出性能比自然界存在的蛋白质更加优良、更加符合人类社会需要的新型蛋白质的学科领域。 通俗地说,蛋白质工程就是对自然界存在的蛋白质加以改造,或者制造结构和性能全新的蛋白质。,蛋白质工程研究的基本途径,蛋白质 分子设计,结构测定、 结构功能关 系研究,期望的 结构,氨基酸 序列
3、,DNA 序列,基因工程: 克隆和表达,蛋白质 纯化,功能分析,天然蛋白质分子的三维结构及其与生物功能的关系是蛋白质工程的基础和蓝图 蛋白质分子设计为蛋白质工程的实施提供设计方案,预期功能,新蛋白质,蛋白质分子设计,利用计算机模拟技术设计突变蛋白质或全新蛋白质以获得预期的结构和功能。 基于天然蛋白质结构的分子设计 目的:优化蛋白质的性能,改善它们的药效动力学性质等 步骤: 从天然蛋白质的三维结构(实验测定或预测)出发,利用计算机模拟技术确定突变位点及替换的氨基酸。 利用能量优化及蛋白质动力学方法预测修饰后的蛋白质结构。 预测的结构与原始的蛋白质结构比较,利用蛋白质结构-功能或结构-稳定性相关知
4、识及理论计算预测新蛋白质可能具有的性质。 全新蛋白质设计或蛋白质从头设计 目的: 合成具有新奇的结构和功能的蛋白质 探索蛋白质的折叠机理反折叠研究,突变蛋白质设计中常用同源模建方法预测突变蛋白质的结构,Helices-conserved,Sheets-conserved,Loops, coils-variable,1987年美国杜邦公司的DeCrado 等人设计了一个74个残基的非天 然蛋白质,它具有期望的4股a 螺旋结构。 Helix: -GELEELLKKLKELLKG- Loop: -PRR- A: 16个残基的肽形成的四聚体 B: 32个残基的肽形成的二聚体 C: 74残基的蛋白质形成
5、四螺旋束,蛋白质工程的应用,医药卫生领域 胰岛素的蛋白质工程:长效胰岛素 天花粉的蛋白质工程:克服毒副作用 抗体的人源化:消除过敏反应 工农业领域 凝乳酶:乳制品生产 枯草杆菌蛋白酶:洗衣粉添加剂 菌紫质(BR):新一代计算机的分子电子材料,蛋白质工程目前的问题,蛋白质分子设计的准确性有待提高 蛋白质分子的折叠密码尚未破译,目前还不能从氨基酸序列精确地预测三维结构 设计的蛋白质与天然蛋白质比较,缺乏结构的独特性和明显的功能优越性,目前还没有通过蛋白质设计得到所希望的有重要应用价值的新蛋白质。 蛋白质类药物自身有很多缺点 易分解性 免疫副反应 难以穿透细胞膜 因此目前相当大的注意力从蛋白质工程开
6、始转向非蛋白质工程,即利用蛋白质工程的技术来开发非蛋白类的小分子药物。药物设计与蛋白质工程已经出现了一种融合的趋势。,基于结构的药物设计,基于结构的药物设计是结构生物学最直接的医学应用,在制药工业上有广阔的应用前景。 什么是基于结构的药物设计? 药物与靶标分子的对接及需考虑的问题 一种治疗AIDS的药物HIV蛋白酶抑制剂的设计开发 “超阿斯匹林”药物的设计开发,什么是基于结构的药物设计?,传统的药物开发方式:,天然产物,化学合成物,大量的实验筛选过程,先导化合物,先导化合物的优化,预临床研究,临床试验(一期,二期,三期),上市的新药,筛选1.52万种化合物,花费1015年时间,耗资35亿美元,
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