生物主要组织相容性复合体.ppt
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1、第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC),基本内容,概述 HLA复合体的基因结构 HLA复合体的遗传特点 HLA分子结构及其分布 HLA分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与医学,一、 概述,20世纪初即发现,在不同种属或同种不同系别的个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应,这是受者与供者组织不相容的反映。 研究证明,同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫应答,它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。 代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。 机体参与排斥反应的抗原系统很多,其中能引起强而迅速排斥反应
2、的抗原被称为主要组织相容性抗原(MHC分子)。,主要移植抗原,次要移植抗原,主要组织相容性抗原,人类白细胞抗原 HLA,主要组织相容性 复合体MHC,移植抗原,在人类MHC称为HLA基因或HLA复合体,其产物为HLA分子或HLA抗原。目前已经证实MHC不仅与移植有关,而且也与免疫应答和调节有关。 MHC在不同物种中处于的染色体位置不同,其中小鼠的MHC又称H-2复合体,位于17号染色体上,而人类的HLA则位于第6号染色体上。 小鼠由于繁殖快,易于饲养等特点,成为研究MHC最重要的动物模型,迄今对人类MHC的研究大多借鉴小鼠MHC H-2复合体的研究。,基本概念:,MHC:是脊椎动物某一染色体上
3、编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群 小鼠的MHC:H-2 人的MHC:HLA 概念区分: MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,小鼠的MHC:H-2复合体,位于小鼠的第17对染色体 由类、类、类基因组成 类和类基因参与免疫应答的遗传调控 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子 通常所说为MHC类和MHC类基因,人的MHC:HLA复合体,HLA(human leukocyte antigen) : 最初在人的白细胞上发现的 HLA:即人类白细胞抗原,是人的MHC,位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基
4、因群,其编码产物参与免疫应答和免疫调控,HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上,共有224个基因座位,其中128个为功能性基因,有表达的产物-HLA分子,96个为伪基因,没有产物表达。按其表达产物的的结构表达方式、组织分布与功能可将这些基因座位分为三类。,HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 由HLA 类、类、类基因组成 HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端,包括B、C、A三个座位(经典基因) HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端,由DP、DQ、DR三个亚区组成 HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因,二、HLA复合体的基因结构,HLA,第6号染色体,DP DQ DR C
5、4 B A B A B B A B A Bf C2 B C A,I类基因 II类基因 III类基因,HLA结构简图,第6号染色体,HLA复合体,着丝点,H-2,第17号染色体,K A Aa E Ea C D L,HLA,第6号染色体,DP DQ DR C 4 B A B A B B A B A Bf C2 B C A,I类基因 II类基因 III类基因,H-2和HLA结构简图,(一)HLA 类基因,经典的HLA 类基因:HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位,参与内源性抗原的递呈和免疫调控 非经典的HLA 类基因:HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位,参与免疫调控 MHC 类链
6、相关基因(MIC):功能基因和假基因,(二) HLA II类基因,经典的HLA II类基因:HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区,参与外源性抗原的递呈和免疫调控 抗原加工相关基因: HLA-DM:HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO:HLA-DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因,参与内源性抗原的加工,TAP(transporter associated with antigen processing):编码抗原加工相关转运体,参与内源性抗原加工中抗原肽的转运 LMP(low molecular weight peptide):编码蛋白酶LMP2和LMP7,是免疫蛋
7、白酶体的组成成分,参与内源性抗原的加工,(三) HLA 类基因,中央区基因:位于HLA 类和 类基因之间 补体基因和炎症相关基因,三、HLA复合体的遗传特征,从遗传水平上调控免疫应答功能 单元型遗传 共显性遗传 多态性 连锁不平衡,(一)单元型(单倍体)遗传,HLA是一组紧密连锁的基因群,很少发生同源染色体之间的交换构成一个单元型(hapltype)。所以单元型是指同一条染色体上HLA不同基因座位等位基因特定的基因组合。在遗传过程中HLA作为一个完整的单位遗传给子代。,单元型遗传(haplotypes),单元型:紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合。 HLA单元型作为一个单位遗传给下
8、一代。 基因型:HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。 HLA 单元型终生不变,可作为个体的遗传标志 表型:某一个个体的HLA抗原特异性,粗略估计,人群中的单元型数目超过5108,而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母,故比较两个同胞间单元型型别,存在三种可能性:两个单元型均相同,几率为25%;两个单元型均不同,几率为25%;有一个单元型相同几率为50%。此遗传规律在器官移植供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。,(二)共显性遗传,HLA基因均为显性基因,都能编码相应的分子 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。 每对等位基因都能转录、翻译成
9、抗原,共同表达于细胞膜上,(三)多态性现象(polymorphism),多态性:是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座位有两种以上基因型,即可能编码两种以上的产物。 一般认为,HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异,这是HLA多态性产生的基础。,MHC(HLA)的多态性,对同一个个体而言,染色体上任一基因座位只能有两个等位基因,分别来自父、母同源染色体,但在随机婚配的群体中,同一基因座位可能存在两个以上等位基因,此现象称为多态性。所以多态性是指群体中各座位等位基因的变化。,HLA基因的多态性,MHC(HLA)的多态性的产生机制,1、复等位基因,2、共显性
10、表达,MHC(HLA)的多态性的产生机制,1、复等位基因(multiple allele):在不同群体中位于同一位点的不同特异性基因系列即为复等位基因,HLA复合体的多个基因座位均为复等位基因,此是形成HLA多态性的根本原因。,HLA的复等位基因 HLA-A,-B和-C基因座分别拥有59、118和36个复等位基因。HLA-DRB1、DQA1、 DQB1、DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、73和8个复等位基因。每个复等位基因以基因座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字(如DRB3*0201-0205)代表以这两个数字以及它们之间所有自然数命名的复等位基因。,HLA基因的多态
11、性,HLA基因的遗传规律,I类基因 II类基因 基因类别 合计 A B C DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 DW 等位基因数* 248 486 113 3 385 22 53 20 99 117 1546 抗原特异性# 28 61 10 24 9 6 26 164,HLA-I、HLA-II类基因的等位基因数及抗原特异性数,*资料截止到2002、7、31,#资料截止到2001,4,MHC(HLA)的多态性的产生机制,2、共显性表达:共显性即两条染色体同一基因座位每一等位基因均为显性基因,均能编码特异性抗原,表达于细胞膜上。共显性表达极大的增加了MHC抗原系统的复杂性,此为
12、MHC表型多态性的重要机制。,MHC多态性意义,1、赋予种群适应多变的环境条件; 2、实现对机体免疫应答的遗传控制; 3、使MHC成为个体的终身遗传标志; 4、增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。,1、赋予种群适应多变的环境条件,MHC多态性是长期自然选择的结果,使种群具有极大的基因储备,造就了对特定抗原如病原体应答能力不同的个体,保证在群体水平能应付多变的环境条件及各种病原体的侵袭,从而有利于种群的生存和延续。,2、实现对机体免疫应答的遗传控制,MHC基因多态性使其编码产物分子结构(主要是抗原结合槽)各异,从而决定其与特定抗原结合的选择及亲和力。,3、使MHC成为个体的终身遗传标志,由于M
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