生物制剂产品介绍.ppt
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1、华北制药生物制剂,郭瑞辉,尊敬的各位院长、专家: 大家好,欢迎您来到华北制药莅临指导,下面由我为大家作一下华北制药生物制剂板块的产品介绍。,生 物 制 剂 各 品 种 产品介绍,主要产品,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞) 吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液 华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子 重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞) 田可环孢素 宜欣可西罗莫司口服溶液 美芬可吗替麦考酚酯胶囊 咪唑立宾片 环孢素滴眼液 那他霉素滴眼液 威可达维生素B12滴眼液,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),济 脉 欣,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),重组人红细胞生成素(rhEPO)注射液为
2、国家级二类新药,华北制药集团研究所(现新药中心前身)于1994年开始进行该项目的研制开发,1998年8月,根据EPO生产工艺设计的模块式生物技术产业化生产线细胞生产车线在金坦公司建成并进行了安装调试,并于1999年进行了试产,完成了产业化的转化。2002年3月,预充式包装形式的EPO获得国家食品药品监督管理局的批准,并正式投入生产,填补了国内空白。自上市以来,不断进行技术改进,使得产品质量不断提高,市场占有率逐年提高,受到了广大患者的好评。,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),济脉欣产品特点,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),适应症 慢性肾衰贫血的治疗 艾滋病(AIDS)病人贫血 肿
3、瘤病人化疗所致贫血,尤其使用顺铂 常出现明显贫血 慢性病贫血,如肿瘤、类风湿性关节炎病人 造血干细胞疾病的贫血,如骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血等的病人 自体供血输注:美国血库协会规定,择期手术的病人,如矫形手术者宜取自血贮存,以备手术时输注。,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),适用科室 肾内科 血液科 外科 免疫风湿科 等相关科室,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),用法及用量 红细胞生成素(rhEPO)的剂量一般为50-100u/kg,每周2-3次,可静脉或皮下注射 皮下注射用小剂量即可取得大剂量静脉注射的疗效 国内报道:丙酸睾丸酮合并小剂量红细胞生成素也可使尿毒症
4、患者的血红蛋白及红细胞压积有较快提高,并减少rhEpo的剂量,减轻副作用,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),国内唯一批准的3年有效期的水针剂重组人促红素注射液 经过3年稳定性验证:体内、体外活性均无改变 唯一具有舒缓血压作用的人促红素 唯一国外临床验证数据获得好评的人促红素,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),EPO的生物学特性 EPO是体内调节红细胞系增殖和分化的主要激素;其血清浓度随血氧含量的变化而相应改变。当缺氧4h以上时,血清EPO即增加。 在胚胎期EPO产生于肝脏,出生后4个月转由肾脏产生。分泌进入血液循环,作用于骨髓中的红系祖细胞,使其沿着红系增殖、分化及成熟。 rhEP
5、O 的分子量30400,为含165个氨基酸的糖蛋白 临床应用的有两种EPO制剂和,它们的药代动力学及生物效用相同 第一个被用于临床的造血因子 世界范围内销量最大的生物工程药物,济脉欣重组人促红素注射液(CHO细胞),EPO与红细胞的生成 与细胞表面EPO受体结合,特异作用于红系祖细胞,起动JAK-STAT信号传导途径,促进细胞增殖成熟。 同时可作用于从骨髓到血液红细胞产生的各个阶段。对促进红细胞生成均有促进作用。 主要作用点作用位点: BFU-E(burst-forming units-E) CFU-E(colony-forming units-E) 原红细胞,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液
6、,吉 赛 欣,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液,1994年初开始进行rhG-CSF的研制,先后构建成功G-CSF高效表达基因工程菌,并完成实验室纯化工艺的研究。1996年7月24日进行临床前申报,并通过审评,1997年10月20日开始进行、期临床试验,1998年10月23日通过、期临床试验。临床试验表明,我们生产的G-CSF与进口阳性对照比,疗效及安全性相当。1999年2月21日获得了新药证书及批准文号。1998年开始在金坦公司现代化的模块化生产车间进行了产业化规模生产,2000年通过了国家GMP认证开始正式生产。,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液,吉赛欣产品特点,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注
7、射液,化学名:重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF) 来源:巨噬细胞,成纤维细胞,内皮细胞,基质细胞 组成:174个氨基酸 表达:表达于成熟及未成熟的粒细胞,受体密度37-736/细胞,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液,吉赛欣的具体临床适应症 化疗后的白细胞减少 造血干细胞移植 中性粒细胞生成低下 中性粒细胞破坏加速,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液,适用科室 血液科 肿瘤科 外科 风湿免疫科 等相关科室,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液,用法用量 化疗药物给药结束后24-48小时起皮下或静脉注射本品,每日1次。 用量和用药时间应根据患者化疗的强度和中性粒细胞下降程度决定。 对化疗强度较大
8、或粒细胞下降较明显的患者以2.5ug/kg体重/日的剂量连续用药7天以上较为适宜,至中性粒细胞恢复至5000/mm3停药。,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液,生产线投资3个亿,通过中国、欧洲双GMP,全身产线密闭,最大限度降低产品的污染。稳定剂中不使用人血白蛋白,不会出现血源性污染。 吉赛欣与进口厂家产品在外周血干细胞移植中白细胞动员中的对比,临床疗效与进口产品无统计学差异。 生物活性在国内同类产品对比中最高。 国内最早使用预充注射器包装,全心全意从患者的安全和使用考虑。 作为肿瘤综合治疗中的一环,吉赛欣是临床最可靠的选择。,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液,吉赛欣的药代动力学 静脉注射血浓峰
9、值上升快,半衰期短,不良反应大于皮下注射。故临床一般采用皮下注射给药。 G-CSF对血细胞的刺激作用可维持24-48小时。因此临床用药可每日一次。,吉赛欣重组人粒细胞刺激因子注射液,吉赛欣的药理作用 本品主要作用于粒细胞系祖细胞(CFU-G),诱导其分化、成熟,同时激活成熟中性粒细胞功能,延长其寿命,促进其游走和吞噬杀菌功能。因此对骨髓移植及肿瘤化疗后粒细胞减少的恢复具有促进作用。,华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,华 北 吉 姆 欣,华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,我们从1990年开始进行rhGM-CSF的研制,先后构建成功GM-CSF高效表达基因工程菌,并完成实验
10、室纯化工艺的研究。1993年rhGM-CSF小试成果通过鉴定。1994年华北制药厂基因工程GM-CSF的中试研究项目列入国家863高科技发展计划。1995年1月全部完成临床前研究工作,并通过新药审评。1995年8月获卫生部批准进入二期临床研究阶段。1996及1997年在前面工作的基础上,对各方面工作进一步深化和扩展,获得了卫生部颁发的rhGM-CSF新药证书(二类新生物制品)及生产文号。1998年开始在金坦公司现代化的模块化生产车间进行了产业化规模生产,2000年通过了国家GMP认证开始正式生产。,华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,华北吉姆欣产品特点,华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨
11、噬细胞刺激因子,化学名:重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-GSF ) 来源:T细胞,巨噬细胞,成纤维细胞及内皮细胞 组成:127个氨基酸 表达:受体表达于中性粒细胞,单核细胞,嗜酸性粒细胞,华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,适应症 预防和治疗肿瘤放疗和化疗一起的白细胞减少。,华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,适用科室 血液科 肿瘤科 等有放化疗治疗的科室,华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,华北吉姆欣用法用量 剂量和用法:化疗停止后24-48小时,3-10g/kg/日,皮下注射,持续5-7天。 规格(粉针)75g/支 150g/支 300g/支,华
12、北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,华北吉姆欣的药代动力学 静脉注射血浓峰值上升快,半衰期短,不良反应大于皮下注射。故临床一般采用皮下注射给药。 吉姆欣皮下注射3-4 小时达血峰浓度,2-3小时后降至峰浓度的一半。 GM-CSF应用6小时后,血清CSF浓度降至用药前水平,但CSF对血细胞的刺激作用可维持24-48小时。因此临床用药可每日一次。,华北吉姆欣注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子,华北吉姆欣的药理作用 本品能刺激造血前体细胞的增殖和分化,刺激粒细胞系祖细胞(CFU-G)单核细胞祖细胞(CFU-M)嗜酸细胞祖细胞(CFU-E0)巨核细胞前驱细胞(Meg-CSF)等的成熟,以及粒细
13、胞、单核细胞混合集落(CFU-GM)的分化。对成熟中性粒细胞的作用基本同rhG-CSF,但无促进游走功能。对于肿瘤放化疗、移植后的白细胞恢复起促进作用。,重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),重组乙型肝炎疫苗 (CHO细胞),重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),是我国自主研发的具有自主知识产权的一类新药。其生产工艺为采用基因工程技术将无传染性的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的S基因片断克隆到载体,用重组载体转染真核生物CHO细胞,通过细胞培养、高度纯化、除菌过滤后,加入佐剂吸附(氢氧化铝)而制成。用于预防乙肝病毒的传播,阻断母婴之间的病毒传递,是目前市场上最安全的乙肝疫苗
14、,是最接近人源化的疫苗。 该产品曾经在在华北制药集团进行中试生产,1997年华北制药获得生产文号,2001年开始在金坦公司实施产业化生产,2003年正式通过了国家药监局的GMP认证。2005年收录入中华人民共和国药典,同年在卫生部预防接种工作规范中列示为主要乙肝疫苗。,重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),目前,有六家单位持有该产品的生产批文,分别是华北制药金坦生物技术股份有限公司、北京华尔盾生物制品公司、长春生物制品研究所、兰州生物制品研究所、武汉生物制品研究所、成都生物制品研究所。华北制药金坦生物技术股份有限公司为最大生产商,目前年生产能力达到500万人份以上。 华北制药生产的疫苗,其质量稳定,
15、纯度达到并超过欧洲药典的要求。产品质量在国内各CHO生产厂家中名列前茅。,重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),CHO乙肝疫苗特点,重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),适应症及适用人群: 本疫苗适用于乙型肝炎易感者,尤其是下列人员: 新生儿,特别是母亲为HBsAg,HBeAg阳性者。 从事医疗工作的医护人员及接触血液的试验人员。 适用科室: 疾病预防控制中心生物制品科、免疫规划科、 医院中预防保健科。,重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),适用科室: 疾病预防控制中心的生物制品科、免疫规划科、 医院的预防保健科。,重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),免疫程序和剂量 于上臂三角肌肌内注射。 纪初免疫程序为3针,分别
16、在第0个月、第1个月、第6个月接种,新生儿第1针在出生24小时内注射。一般易感者使用10ug/瓶或20ug/瓶,母婴阻断的新生儿亦可使用20ug/瓶。,重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),规格: 每瓶0.5ml、1.0ml。每1次用剂量0.5ml(含HbsAg10ug)或1.0ml(含HbsAg10ug或20ug),重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),CHO乙肝疫苗的优势,重组乙型肝炎疫苗(CHO细胞),免疫效果-产生抗体速度快,田可环孢素,田 可,田可环孢素,环孢素A的问世是现代器官移植的一座新的里程碑,它的临床应用是20多年来器官移植的最重大进展。在肝脏移植中联合应用环孢素A和强的松,多数接受移植
17、者能够存活相当长的时间。环孢素A的出现也使心肺联合移植以及胰、骨髓等器官移植等得以实现。环孢素A是20多年来推动器官移植发展的最重要免疫抑制剂。本品主要作用于淋巴细胞,抑制分泌白介素等淋巴因子,降低机体免疫功能,但骨髓抑制作用不强。临床上主要用于器官和组织移植后抗排斥反应,可用于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及皮肤炎等症,近年试用于早期感染。,田可环孢素,环孢素及其制剂是新药研发公司的主导产品,环孢素在世界范围内被广泛用于防治同种异体器官移植术后的排异反应,环孢素的使用使肾移植后的病人存活率从50提高到90以上。因此,环孢素具有强效和高选择性的特点,它的市场前景十分看好。 自9
18、4年刚开始生产时发酵单位只有200u/ml左右,近些年来,我们对该产品的工艺进行了深入的研究,生产技术指标屡创新高,但与国内外飞速发展的水平远不能相比。经过技术攻关,06年新菌种、新配方、新工艺投入生产,平均发酵单位10088u/ml,比攻关前对照提高46.86,且最高单罐批发酵单位达14313u/ml。目前,我公司环孢素的生产技术水平、产品质量已达国内外先进水平。获得石家庄市科技进步一等奖。,田可环孢素,田可产品特点,田可环孢素,田可是由华北制药集团有限责任公司生产的环孢素类产品,1994年田可口服液正式上市,1996年田可胶囊剂型上市,2000年成功开发微乳化新剂型。,田可环孢素,适应症
19、适用于器官或组织移植所发生地反应 预防和治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应 狼疮肾炎、难治性肾病综合症等自身免疫性疾病,田可环孢素,适应科室 器官移植科 骨髓移植科 血液科,田可环孢素,用法用量 器官移植:采用三联免疫抑制方案时,起始剂量6-11mg/kg/日,根据血药浓度每2周减量0.5-1mg/kg/日,维持剂量2-6mg/kg/日,分两次口服。 骨髓移植:预防GVHD:移植前一天先用环孢素注射液,2.5mg/kg/日,分两次静脉滴注,待胃肠反应消失后(约0.5-1月),改服本品,起始量6mg/kg/日,分两次口服,一月后缓慢减量,总疗程半年左右。 治疗GVHD:单独或在原用肾上腺皮质激
20、素基础上加本品,2-3mg/kg/日,分两次口服,待病情稳定后缓慢减量,总疗程半年以上。 狼疮性肾炎,难治性肾病综合症:初始剂量为4-5mg/kg/日,分2-3次口服,出现明显疗效后缓慢减量至2-3mg/kg/日,疗程3-6个月以上。儿童用量可按或稍高于成人剂量计算。,田可环孢素,田可稳定可靠的产品质量 肾移植术后抗排斥反应的一线用药 与进口微乳化环孢素疗效相当 优良的乳化性更利于吸收,保证平稳的血药浓度 降低急性排斥反应发生率疗效卓著 华北制药-一流的生产企业保证一流的产品质量 工艺操作稳定性高,无批间差异 十年的临床验证,获得普遍的质量认可 已经进入国家基本药物 进入社保乙类目录,田可环孢
21、素,田可口服液生物利用度研究 九名健康受试者接受生物利用度的研究,交叉单次口服田可(环孢素口服液)600mg或进口山地明口服液600mg,两次试验间隔21天,用HPLC法测定给药后的全血环孢素浓度。 用3P87程序经微机处理数据,得到所有药代动力学参数,两个药物的AUC、Cmax、Tmax和T1/2等主要参数均相似,田可(环孢素口服液)的相对生物利用度(Fr)为104.25%。表明田可(环孢素口服液)和进口环孢素口服液在人体内具有生物等效性。,田可环孢素,田可胶囊的特点 与口服液具有相同的生物利用度,由口服液改服胶囊,不需要改变剂量。 服用方便、剂量准确,不像口服液服用时必须用吸管量取一定的量
22、,用饮料稀释后才能服用。 无异味、也无油腻味。 运输方便,携带方便,而且单包装剂量小,便于日维持剂量比较小的患者。,田可环孢素,田可胶囊生物利用度研究 本品和其口服液经名健康志愿受试者分别进行交叉试验,单次口服300mg后用HPLC法测定给药后全血环孢素浓度,经计算两个制剂的AUC,T1/2,Cmax,Tmax等主要的药代动力学参数无明显差异。本品的相对生物利用度(Fr)为99.81%。 根据卫生部制定的“药物制剂人体生物利用度试验指导原则”第11条进行评价,本实验结果证明:环孢素胶囊和其口服液在人体内具有生物等效性。,田可环孢素,环孢素改进剂型 以微乳为载体制备环孢素微乳前体制剂,口服后遇胃
23、肠液形成微乳被人体吸收 Tmax和Cmax明显增大 显著降低了病人自身与病人之间的药动学差异 提高环孢素在体内的血药浓度 降低给药剂量 减轻药物的毒副反应 安全,有效,可靠,田可环孢素,田可的临床试验结果 作为肾移植后的免疫抑制剂,田可(环孢素口服液)与进口CsA口服液具有相同的效果: 田可(环孢素口服液)防治骨髓移植后GVHD与进口CsA口服液具有相同疗效。 田可(环孢素口服液)和进口CsA口服液治疗狼疮肾炎和难治性肾病综合征具有肯定的疗效,两种药物疗效相当。 田可(环孢素口服液)毒副反应发生率及程度与进口CsA口服液类似。 田可(环孢素口服液)与进口同类药物疗效和安全性相似,临床上可以替代
24、进口环孢素。,宜欣可西罗莫司口服溶液,宜 欣 可,宜欣可西罗莫司口服溶液,新型免疫抑制剂雷帕霉素(rapamycin,RPM)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。1999年9月,由美国Wyeth-Ayerst公司研制开发的Rapamycin口服液(商品名:Sirolimus)作为人类器官移植的免疫抑制剂通过了美国FDA的批准,并于同年10月在美国首次上市,2000年3月又相继在英国、德国、丹麦、挪威、瑞典、瑞士等国上市。 从目前临床应用来看,Rapamycin具有很好的抗排斥作用,临床用量是CsA的百分之一,且与CsA和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用,是一种疗效好、低毒的新型免疫抑制剂。此
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