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1、第二章 代谢调节,神经内分泌 激 素 水 平 细 胞 水 平 (一切调节基础),免疫神经内分泌网络假说(Basedovsky,1977年) 神经内分泌-免疫 共享一套相同的信息分子: 神经递质、激素、细胞因子及相应受体。 神经系统对内分泌功能的调节 神经内分泌系统调控免疫功能 免疫系统反馈调控神经内分泌功能,网络,(immune-neuroendocrine network),免疫器官 淋巴细胞,神经递质,释放激素(CRH、TRH、GnRH),促激素(ACTH、TSH、LH / FSH),激素 (GC、 T3/T4、 DHT / E2),细胞因子/ 激素 / 神经肽,神经内分泌免疫调节环路 (
2、neuroendocrine immuno-modulatory network),细胞水平调节是一切调节的基础 1) 酶的区域化分布 2) 关键酶的调节,( ATP/AMP)比值 GK FPK PYK G G-6-P F-6-P FDP - PEP Pyr Lactate FDPE (ATP/AMP)比值,(),(),(),(),别构调节 酶结构调节 酶促化学修饰调节 同工酶调节 钙调蛋白调节 关键酶调节 原核生物基因表达调控 酶合成 酶含量调节 真核生物基因表达调控 酶降解,乙酰CoA - HMG-CoA MVA,HMG-CoA还原酶,胆固醇,(-),肝内胆固醇合成过程中的反馈调节,1.
3、酶结构的调节 1.1 反馈抑制的概念,Asp Asn-P Asn-半醛 homo-Ser Thr 二氢吡啶酸 胱硫醚 酮基丁酸 Lys Met ILeu,AKI AK,AK,(1) 终产物分别反馈抑制初始反应各种同工酶活性 (2) 终产物对分支反应酶的反馈抑制 (3) 终产物的顺序反馈抑制,(),(),(),(),(),(),(),终产物对同工酶的反馈调节作用,意义: 1)通过同工酶的精细调节,避免分支途径间 的相互干扰; 2)使各分支代谢途径相互协调、合理进行, 节约能源,防止产物过多积聚 。,1.2 别构调节(allosteric regulation) 1.2.1 别构调节概念,NH2
4、COOH COOH O =C CH2 NH2 CH2 O + H2N-CH O=C CH-COOH + H3PO4 PO3H2 COOH NH 嘧啶环 CTP,ATCase,(-),ATP,(+),氨甲酰磷酸 天冬氨酸 (Asp),(别构抑制剂),(别构激活剂),将别构酶与普通的酶进行比较, 有何特征? 别构酶的动力学曲线 别构酶的结构组成 别构酶的协同效应,1.2.2 别构酶的反应动力学曲线,(+ATP),(+CTP),(Asp),特征之一:S型曲线 1)加入CTP,更呈S型 Km、Vmax不变 2)加入ATP,呈双曲线图形 Km、Vmax不变,别构酶曲线,6,9,未加CTP时,Km = 6
5、; 加入CTP后,Km = 9,1.2.3 别构酶的结构组成,催化部位 ATCase 调节部位,Gerhart and Pardee 提出设想:, 与底物结合,幷催化底物发生 反应转变为产物; 与别构剂结合,引起酶蛋白空间 构象改变而改变其活性。,表22 抑制剂对ATCase反应动力学的影响 处理方法 抑制率 Vmax Km(x 103M) ( + 2X10-4M CTP ) 1) 不处理 70 4.5 6 2) 10-6Hg(NO3)2 0 10.0 12 3) 60预热4mim 0 9.0 12 4) 0.8M尿素 0 4.5 ,特征之二: 别构酶是由多亚基组成的寡聚体。或称是由催化亚基和
6、调节亚基构成的寡聚酶。,催化亚基: 与底物结合,进而催化底物转变为产物; 调节亚基: 以非共价键与别构剂结合,引起酶的空间 构象改变(疏松或紧密、解聚或聚合),进 而改变酶的催化活性。,ATCase是由12个亚基(肽链)构成的寡聚酶,6 个催化亚基(C) 构成2个C3亚基群 “2(C3)” 6个调节亚基(R) 构成3个R2亚基群 “3(R2)”,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,R,R,R,R,R,R R,R R,R R,T型,R型,(C3)2 (R2)3,R,ATP,CTP,1.2.4 别构酶的协同效应(特征之三) 协同效应(cooperative effect): 一个配体(
7、别构剂或底物)与酶蛋白结合后,可影响另一配体与酶蛋白结合。 即:亚基与亚基之间产生影响。,正协同效应 协同效应 负协同效应,负协同效应(negative cooperation) 一个配体与酶蛋白结合后,可以减慢另一配体与酶蛋白的结合。 正协同效应(positive cooperation) 一个配体与酶蛋白结合后,可以促进另一配体与酶蛋白结合。,即:一个比一个困难。,即:一个比一个容易。,同促效应(homotropic effect) 一个配体与酶蛋白结合后,可以影响另一相同的配体与酶蛋白另一位点结合,又称同种协同效应。 异促效应(heterotropic effect) 一个配体与酶蛋白结
8、合后,可以影响另一个不相同的配体与酶蛋白另一位点结合,又称异种协同效应。,ATCase酶促体系中: 体系中Asp越多,ATCase与之结合越容易,反应速度越快。 加入ATP时,ATCase与Asp结合更容易。 加入CTP时,ATCase与Asp结合越困难。,同促正协同;,异促正协同;,异促负协同。,1.2.5 变构酶动力学模型(调节机理) (1) 齐变模型(concerted model) 又称MWC模型 T态(Tense, T)不利于结合底物 别构酶有两种构象 R态(Relax, R)有利于结合底物 各亚基同步齐变: T态 R态,T4 R4 R3(RS)1 R2(RS)2 R(RS)3 (R
9、S)4,S,S,S,S,K1,K2,K3,K4,底物只能与R态结合, K1 = K2 = K3 = K4,ATCase酶促反应中: 【S】 T态转变为R态 促进酶与底物结合; 同促正协同效应 S型图形; 加入ATP T态转变为R态 更利于酶与底物结合; 异促正协同效应 双曲线图形; 加入CTP R态转变为T态 不利于酶与底物结合; 异促负协同效应 更呈S型图形。,(2)序变模型(sequential model) 又称KNF模型 T4 T3(RS)1 T2(RS)2 T(RS)3 (RS)4,K1,K2,K3,K4,S,S,S,S,K1 K2 K3 K4 正协同效应 K1 K2 K3 K4 负协同效应 K1 = K2 = K3 = K4 不产生协同效应,ATCase酶促反应中: 加入Asp对ATCase的影响, K值逐渐减小,呈现同促正协同效应; 加入CTP对ATCase的影响, K值逐渐增大,呈现异促负协同效应; 加入ATP对ATCase的影响, K值逐渐下降,呈现异促正协同效应。,1.2.6 变构调节作用的生理意义,G G-6-P F-6-P FDP 丙酮酸 乙酰CoA 草酰乙酸 柠檬酸,FPK,丙二酰CoA,FA,(+),(-),羧化酶,意义: 快速改变代谢速度甚至改变代谢方向,合理利用能源, 防止浪费。,
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