确证化学结构或组分研究资料撰写的基本要求讲课稿北京申报资料.ppt
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1、确证化学结构或组分研究 资料撰写的基本要求 -申报资料 9,申报资料的格式和内容,一. 新药的化学结构式、分子式及分子量 二. 供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法 三. 确证化学结构的方法 理化常数 元素分析 紫外吸收光谱 红外吸收光谱 核磁共振氢谱 核磁共振碳谱 质谱 差热分析 X-射线衍射谱 其他 四. 综合解析 五. 参考文献,(一) 结构确证研究的一般原则 和要求,1. 结构确证研究的主要对象 2. 结构确证研究的基本方法 3. 结构确证研究的主要内容 4. 结构确证研究的一般要求,1. 结构确证研究的主要对象,经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药,包
2、括新药、进口药和已有国家标准的药品.,按来源: 化学合成、半合成、天然产物中提取、发酵等; 按组分: 单一组分、多组分混合物; 按分子量: 小分子化合物、大分子化合物; 按结构特点: 成盐化合物和非成盐化合物、手性化合物和非手性化合物、含结晶水/溶剂和不含结晶水/溶剂等;,2.结构确证研究的基本方法, 化学方法:理化分析、元素分析、化学关联等 物理方法:波谱方法、衍射技术 a. 射频波、微波与物质的相互作用:核磁共振、电子顺磁共振等 b. 红外、可见、紫外光与物质的相互作用:红外光谱、紫外光谱、拉曼光谱等 c. X射线与物质的相互作用:X射线衍射等 d. 电子与物质的相互作用:质谱、电镜等 e
3、. 其他:热分析、原子吸收、原子发射等,3.结构确证研究的主要内容, 骨架结构: 分子中各原子之间的连接顺序和方式; 构型: 分子中各原子之间的空间相对位置; 结晶水/结晶溶剂: 与水、有机溶剂通过氢键等结合; 晶型: 分子(或原子)在晶体中的排列方式;,骨架结构 例:氟吗西尼,骨架结构的研究: a. 单晶X射线衍射; b. 常规方法,如元素分析(或高分辨质谱)、UV、IR、NMR(包括二维谱)、MS等组合; 应根据化合物骨架结构的特点及其复杂程度、有无对照品及参考文献,合理选用测试项目。,构 型 几何构型: 双键、环状化合物,常用顺反(cistrans)或ZE表示 例:西尼地平 ()-3-(
4、2-甲氧基乙基)-5-3-苯基-2(E)-丙烯基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸酯,例:拉米夫定 (2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮,几何构型的研究: 理化性质差别明显 a. 理化常数,例如熔点等; b. 氢谱、碳谱; c. 红外光谱、紫外光谱等;,光学异构:由于分子的不对称性引起,常用D- L或R-S表示。 例:那格列奈 ()N-(反-4-异丙基环基甲酰基)-D-苯丙氨酸,例:前列腺素E1(1R,2R,3R)-3-羟基-2-(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基-5-氧代环戊烷庚酸,光学异构的
5、研究: a. 比旋度测定 b. 手性柱色谱(HPLC、GC) c. 核磁共振(NMR) d. 单晶X射线衍射(SXRD) e. 旋光光谱(ORD) f. 圆二色谱(CD),g. 其他方法 对照品法根据对照品的构型推定 化学关联法利用合成工艺分析 例如, 左旋西替利嗪的构型确证: 手性柱色谱定位(与对照品对比)、 比旋度数据、光学纯度分析,晶型的研究: a. 粉末X-射线衍射法 b. 红外光谱法、拉曼光谱法 c. 熔点法 d. 热分析 e. 光学显微镜法,无对照品和文献报道: 考察不同结晶条件下(溶剂、温度、结晶速率等)制备样品的熔点、红外光谱、粉末X射线衍射等; 有对照品: 对比自制药物与已上
6、市药物的熔点、红外光谱图、粉末X射线衍射图谱等; 有文献报道: 对文献资料进行分析,选取能够准确反映产品晶型的测试项目;,结晶水/结晶溶剂的研究: a.元素分析 b.热分析 c.干燥失重、水分检查 d.单晶X-射线衍射,创新药: 在干燥失重、水分测定研究的基础上,通过热分析、元素分析等确证样品分子中结晶水/结晶溶剂的数量; 已上市的药品: 采取合适的分析方法对样品进行分析,以确证其结晶水/结晶溶剂的情况与已上市产品一致;,4. 结构确证研究的一般要求, 对测试样品和对照样品的要求:,测试样品: a. 精制方法 b. 纯度要求 大于99.0%,杂质含量应小于0.5%; 对于手性药物,应增加对对映
7、体、非对映体纯度要求, 一般 不低于99.5%。,对照品: a. 合法来源证明 购得的标准品(已有国家标准的药品) 市售原料药 市售制剂中提取得到的原料药 从正规试剂公司购得的试剂等 b. 精制方法 c. 纯度检查,对图谱、数据的要求,附图应为原图的复印件或照片; 图谱及图谱上的标记、数据应清晰,并有完整的检测日期、各项参数、测试条件、仪器型号及样品编号等记录。 各项检测数据应按规定列表说明,注明其顺序。有对照品的应将测试品和对照品同一波谱的数据在一个表中对比列出。如有可作参照的文献数据,也可列在同一表中。 质谱应附离子裂解图。,(二) 对不同类别药品结构确证的要求,未知结构的化合物:推论结构
8、 已知结构的化合物:验证结构, 未在国内外上市销售的原料药,按全新化学单体要求:推论结构 a.完成必要的各项测试; b.应提供充分的试验图谱和数据; c. 按新化合物要求进行图谱解析和综合解析; 如有参考文献资料,可提供作参考。, 已在国外上市销售但尚未在国内销售的原料药或已有国家标准的原料药,按已知化学结构的药物:验证结构 可以使用对照品 可以参考文献,a. 有合格对照品的化合物: 提供测试样品和对照品在完全相同条件和同一仪器上测得的各项图谱和数据,完成所需的各项目测试,若二者完全相同,并对重要的波谱讯号和测试数据进行了正确解析,即可得出二者化学结构一致的结论。,b. 有详细文献数据的化合物
9、: 可对结构确证研究的内容、方法提供线索,并为解析提供参考,但是不能作为结构确证研究的充分证据,仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。,c. 无对照品和文献数据的化合物: 除了目标化合物的结构外,缺乏其他支持性资料,因此原则上应按全新化学单体要求进行全面的研究,提供充分的试验图谱和数据,可结合其它研究工作(例如合成工艺路线的确定)以进一步推论化合物的结构。,(三) 对特殊化学结构药品结构确证的要求,1. 立体异构体药物,立体异构体: 光学异构体 a. 对映异构体 b. 非对映异构体 几何异构体(顺、反异构体),手性药物-绝对构型和相对构型 a. 单一对映体-绝对构型 比旋度测定 手性柱色谱
10、(手性HPLC和GC) 核磁共振 单晶X-衍射 圆二色谱 旋光光谱,b. 消旋体-有多个手性中心时要求确定相对构型; c. 立体异构混合物-确定异构体的组成和比例;,“手性药物申报资料及审评要点” (药审中心), 应注意确证产品的立体构型。可根据手性中心的多少、文献数据是否充足、对照品的有无来选择合适的确证的方法,必要时可采用单晶X射线衍射进行确证。 比旋度是必须的检测项目之一,已知的起始原料的构型和化学合成方法的立体选择性也可作为依据之一。,2. 具有多晶型的药物,晶型: 是指结晶物质晶格内分子的排列形式。 多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化, 主要对熔点、溶解度
11、及溶出速率、稳定性、有效性的影响。,重点: 以适宜的方法获得药物晶型的数据。 常用方法: 粉末X-衍射法 红外吸收光谱法 熔点 热分析 光学显微镜, 创新药物 a. 不同结晶条件下(溶剂、温度、结晶速率等)晶型的一致性; b. 不同晶型是否影响药物活性和毒性等;, 结构已知的仿制药品 a. 力求与被仿制品保持一致; 特别是被仿制药为晶型选择性药物,且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有明显差异的仿制药品,要重点确定与被仿制品种晶型的完全一致性(熔点、红外吸收光谱、粉末X射线衍射图等)。 b. 重点关注难溶性固体口服制剂晶型的研究;,那格列奈晶型研讨会纪要 (药审中心),在临床前,那格列奈的晶型应
12、达到如下要求: a. 红外光吸收图谱,应能清晰分辨出晶型的特征吸收峰,即在1714cm-1、1649cm-1、1542cm-1、1214cm-1处有强吸收峰; b. 粉末-射线衍射图谱中在=4.82-4.9处不得出现型的衍射峰,同时在=19.6与19.9的两个强衍射峰应能够识别(应分离) c. 熔点控制在137-141范围内,熔距限定为 。,在临床期间,对那格列奈晶型进行如下工作: a. 熔点: 测定本品H晶型与B晶型分别 以不同比例混合后的熔点,并进行差热分析的试验工作; b. 溶解度: 对H、B晶型及熔点为170C左右的第三种晶型分别进行溶解度的测试; c. 粉末X-射线衍射谱: 对目前原
13、料中在19.6、19.9()的衍射情况作进一步研究; d. IR: 完成使用IR法控制H晶型中夹杂的B晶型的方法学研究; 与粉末X-射线衍射的方法进行比较研究,以提供制定生产用质量标准的依据。,3. 合成多肽类药物,氨基酸分析(证明多肽的组成是否正确); 质谱测定(提供相对分子质量及序列的信息); 序列分析以及肽图测绘等; 紫外:对具有生色团结构的小肽有一定的测试意义; 红外:适用于小肽(含三个氨基酸的肽)、拟肽等; 核磁共振:可对小肽的结构提供部分信息; 其他方法: HPLC、比旋度测定等。,药物结构中有半胱氨酸,应明确其状态(氧化态或还原态); 药物结构中存在二硫键,应明确二硫键的正确连接
14、点; 结合合成工艺对中间体的研究,对终产品的结构进行确证。,4. 多糖类药物,多糖结构的描述包括: 多糖的分子量范围; 多糖的单糖组分; 单糖的连接点类型; 单糖和糖苷键的构型; 重复单位;,确证方法: 单糖的分离、鉴定:纸色谱法、TLC、HPLC、气-质联用技术等; 多糖的相对分子量及分子量分布测定:凝胶色谱法; 糖苷键的连接方式及糖苷键的位置:红外、核磁共振、化学反应后产物的分析等;,5. 多组分药物,明确各组分的组成比例,对影响药效和毒性的主要成分进行结构确证。 可使用经典的提取方法或其它分离技术,如制备色谱(TLC,HPLC),分离得到主要药效成分单体,按单体项目要求进行化学结构确证。
15、 在组分多,含量少,难于得到单体时,可使用联机分析技术,如气一质联用(GCMS),液质联用(LCMS),气付利叶红外联用(GCFTIR),质质联用(MSMS),辅助组分结构的验证及定量分析。,6. 不含金属元素的有机盐类或 复合物,应同时提供成盐前后的两套波谱和试验数据。 对于某些波谱测定有困难或不易说明其结构的盐或复合物,可测定药物酸根或碱基的波谱,并结合其他试验项目进行确证。,7. 金属盐类和络合物,除通常要求的各项测试外,还应提供确证分子中金属元素的种类、存在形式和含量的有关图谱和分析数据。 不适于或不能测试金属盐本身的项目,可以用成盐前的酸分子或配位体的相应测试结果进行佐证。,8. 半
16、合成化合物,分子母核的结构为已知并可以确证其原分子母核结构在合成过程中未发生改变的,可适当简化对母核部分结构的确证工作。重点对新引入基团进行结构确证,可以结合原料结构和合成路线进行论证和说明。 如涉及构型确证,若母核手性中心构型没有改变时,重点在于侧链和取代基中新引入手性中心的构型确定。,(四)各项波谱和测试的技术要求,1. 红外吸收光谱(IR), 基本原理: 分子中化学键振动能级的跃迁。 主要应用: a.鉴定化合物的结构 有对照品、标准图谱 b.推测化合物的结构 确定特征官能团、区分晶型等,技术要求: a. 按药典规定方法校正和检定仪器; b. 正确选择测试方法和条件 固体样品首选溴化钾压片
17、法; 离子交换-氯化钾压片; 晶型变化-糊法; c. 准确、合理、充分的图谱解析; d. 按要求格式列表和撰写资料;, 资料撰写格式 仪器 测试条件 仪器校正和检定 数据表 解析,2. 紫外吸收光谱(UV),基本原理:电子跃迁 主要应用:推测共轭体系的骨架结构(发色团、助色团) 紫外光谱定性 吸收系数定量,技术要求 a. 按药典规定方法校正和检定仪器; b. 通常要求三种溶剂:中性、0.1N HCl 、0.1N NaOH; c. 要求定量,准确计算摩尔吸收系数; d. 归属主要吸收谱带; e. 数据列表说明;, 资料撰写格式 仪器 测试条件 仪器校正和检定 数据表 解析,3.核磁共振氢谱(1H
18、-NMR),基本原理: 利用原子核的核自旋现象,通过一定 振动频率的电磁波照射时,原子核吸收电 磁波从低能态向高能态跃迁,即核磁共振。 主要应用 可提供供试品中氢原子数目、周围化学 环境、相互间关系、空间排列等信息。,技术要求 a. 应使用200MHz以上高分辨NMR仪。 b. 对各项测试条件应有明确、详尽的说明,如仪器型号、规格、溶剂、内标。 c. 对分子中全部H原子均要有明确的解析和归属。 d. 对复杂结构化合物,应考虑采用合适的其它技术加以佐证。, 资料撰写格式 仪器 溶剂、内标 给出原子编号的分子结构式 数据表 (如有对照品或文献数据可以对比列入表中) 解析,4.核磁共振碳谱(13C-
19、NMR),基本原理: 利用原子核的核自旋现象,通过一定 振动频率的电磁波照射时,原子核吸收电 磁波从低能态向高能态跃迁,即核磁共振。 主要应用: 可提供供试品中碳原子的数目、所处的 不同化学环境信息。,技术要求 a. 对各项测试条件应有明确、详尽的说明,如仪器型号、规格、溶剂、内标。 b. 在图谱复杂时,应使用质子噪声去偶或偏共振去偶技术,使图谱简化。 c. 对分子中全部C原子均要有明确的解析和归属。 d. 对复杂结构化合物,可与类似结构化合物的化学位移进行计算比较,确定合理结构。, 资料撰写格式 仪器 溶剂 给出碳原子编号的分子结构式 数据表 (如有对照品或文献数据可以对比列入表中) 解析,
20、5. 其他核磁共振谱,DEPT谱:可区分碳原子的类型; 1H1Hcosy: 可以显示相隔23键相互之间存在偶合的质子对信息; C- Hcosy (HMQC ,异核多量子相关谱): 可以了解分子中C-H联结情况;,HSQC (异核单量子相关谱):用于测定1H-13C相关信息,可以直接明确C、H之间的连接关系; HMBC (异核多重键相关谱):可以显示1H、13C 之间远程偶合的信息,即相隔二键和三键的1H、13C之间相关信号;解析化合物中存在的结构单元,推测化合物中各官能团、结构单元之间的连接关系; 19F、31P等:可提供相应元素的种类及数目、在分子中所处的化学环境等信息;,6. 质谱(MS)
21、,基本原理: 将气体分子经电子流轰击,使分子中的电子成为带正电荷的分子离子,而后裂解成一系列的碎片离子,再通过磁场使不同质荷比的正离子分离并记录其相对强度,画出质谱图。,主要应用: 提供分子离子峰、碎片峰、丰度等信息,可以确定分子量、分子式以及推测部分结构单元。 对含有同位素元素(如Cl、Br等)的药物,利用同位素簇的丰度比,可推断药物中部分元素的种类、数量,乃至分子式、裂解方式等。,技术要求: a. 应尽量设法获得化合物分子离子峰。当用EI法不能出现分子离子峰时,可试用其它电离源,如CI,FAB,FI,FD等。 b. 所获数据按规定列表,并对重要的碎片离子峰的产生进行解释,提供离子裂解图。
22、c. 高分辨质谱不能反映药品的纯度和结晶水,结晶溶剂,残留溶剂的情况。, 资料撰写格式 仪器 测试条件 数据表 裂解图 解析,7. 元素分析,主要应用: 确定元素组成、分子式; 除氧元素外,其余各种元素一般均能准确测定其含量。 可以反映结晶水/结晶溶剂、成盐化合物的酸根和碱基等。 C、H、N元素可采用自动元素分析仪测定,其他元素可采用适宜的物理或化学方法测定。,技术要求: a. 应详细说明使用仪器、测定方法及条件。特别是对测试样品的预处理方法、条件。 b. 同一样品测定两次,两次实验数据同时列出,不取平均值。 c. 应给出计算理论值所依据的分子式,包括结晶水(或结晶溶剂) 。列表比较实测值与理
23、论值(一般要求误差不超过0.3),初步判定供试品与目标化合物的分子组成是否一致。 d. 附测试报告单的复印件。,8. 热分析,基本原理: 采用程序控温下,精确记录待测物质理化性质与温度的关系,研究其受热过程中晶型转变、熔融、升华等物理变化和脱水、热分解、氧化、还原等化学变化。,主要应用: 差示扫描量热法(DSC): 测定熔点、结晶水/结晶溶剂、考察晶型等。 热重法(TGA): 测定结晶水、吸附水和结晶溶剂、分解温度等。,技术要求: a. 应说明使用仪器型号、参数设定值,包括升温度速度、样品重量、温度范围。 b. 供试品与对照品应在同一仪器、相同条件下测定。 c. 差热分析曲线表达:纵坐标为热流
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