缓控释制剂处方前研究.ppt
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1、缓、控释制剂处方前研究,背景简介,处方前研究(Preformulation Study)是一项复杂、周密和细致的工作,它是指在开发药物制剂之前进行的一系列有关药物理化性质、稳定性、晶型、盐型、粉体学性质、体内吸收等的研究。合理而详尽的处方前研究是开发出有效、稳定的制剂的前提和保证。 缓、控释制剂是目前国内外药物研发的热点。缓、控释制剂可以减少给药次数,提高病人的服药顺应性;平稳血药浓度,避免或减小峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用:减少用药的总剂量,可用最小剂量达到最大药效。 由于缓、控释制剂的开发是一个复杂的系统工程,牵涉到许多新材料新技术的应用,更需要对药物的各种性质有更全面、更深层次的了
2、解,对处方前研究提出了更高的要求。,处方前研究的内容,理化性质 (Physical & Chemical Property) 溶解度 (Solubility) 解离常数 (Dissociation Constant, pKa) 油水分配系数 (Log P & Log D) 特性溶出速率 (Intrinsic Dissolution) 引湿性 (Hygroscopicity) 药物-辅料兼容性 物理兼容性 (Physical Compatibility) 化学兼容性 (Chemical Compatibility) 稳定性 (Stability) 药物在溶液中的稳定性 (Solution Sta
3、bility) 固态药物稳定性 (Solid State Stability),多晶型筛选 (Polymorph Screening) 不同晶型的制备 (Preparation of Crystal Forms) 不同晶型的转换关系 (Transformation Relationship among Crystal Forms) 盐型筛选 (Salt Form Screening & Selection) 不同盐型的制备 (Preparation of Salt Forms) 不同盐型的评价 (Evaluation & Selection of Salt Forms) 粉体学性质 (Powd
4、er Property) 粒径分布 (Particle Size Distribution) 流动性 (Flowability),处方前研究的内容,药物的生物药剂学分类研究(BCS Study) 溶解性的研究(Solubility Study) 透过性的研究(Permeability) 药物的体内动力学研究 (Pharmacokinetic Study) 吸收(Absorption) 代谢(Metabolism) 生物利用度(Biological Availability),处方前研究的内容,药物理化性质与缓、控释制剂开发,溶解度 通常用于开发缓控释制剂的药物的水溶性要适宜,溶解度太低(0.0
5、1 mg/mL)的药物要考虑采取相应措施来加以改善。 通常通过测定药物在一系列不同pH下的热力学平衡溶解度对药物的溶解度进行评价。,药物理化性质与缓、控释制剂开发,解离常数 药物的解离常数反映了药物在不同pH环境下的解离程度。当环境pH值与药物pKa值比较接近时,较小的pH变化就会引起药物解离程度的较大的变化,从而显著影响溶解度。 由于非解离型的药物容易通过脂质生物膜,因此了解药物的pKa 和吸收环境之间的关系很重要。了解药物的pKa值就可以估算出在一定pH条件下分子型药物和离子型药物的比例,从而对缓控释制剂处方设计提供重要参考依据。,药物理化性质与缓、控释制剂开发,油水分配系数 油水分配系数
6、反映出药物的亲水/亲脂程度,不同给药途径的缓控释制剂的要求不尽相同。 通常采用水/正辛醇法来测定油水分配系数。,药物理化性质与缓、控释制剂开发,特性溶出速率 特性溶出速率是指固体药物在单位时间内从单位面积溶出的量。一般而言,如果固体药物的特性溶出速率大于1mg/(mincm2) ,该药物在制备成口服固体制剂时,其溶出过程一般不会成为吸收的限速过程。 特性溶出速率是药物固有的物理特性,利用相应的模具就可以在溶出度测定仪上完成测定。,药物理化性质与缓、控释制剂开发,引湿性 药物引湿性是在进行缓控释制剂处方设计之前要考虑的重要影响因素,药物的引湿性过强不仅影响制剂的稳定性,减短货架寿命,同时也给制剂
7、的生产带来困难,给生产环境湿度的控制提出更高的要求。 药物的引湿性可以通过测定其平衡吸湿曲线来加以分析和评价。,药物-辅料兼容性与缓、控释制剂的开发,药物-辅料兼容性试验是指在加速试验条件下(40, RH75%)确定药物和辅料之间是否存在物理或化学相互作用的过程,通过兼容性试验可以减少辅料选择的风险。 无论是膜控型还是骨架型缓控释制剂都需要利用各种性能优异的新辅料来实现缓控释的目的。因此,考察药物与各种新型辅料之间的兼容性是不可或缺的。,化学兼容性:主要通过测定药物-辅料混合物在加速试验前后药物含量和有关物质含量的变化来衡量药物-辅料的化学兼容性。,药物-辅料兼容性与缓、控释制剂的开发,物理兼
8、容性 主要通过X-射线粉末衍射、DSC、TGA等手段来监测药物-辅料混合物在加速试验过程中是否存在物理相互作用。,药物稳定性与缓控释制剂开发,在处方前阶段,研究稳定性的目的是考察药物的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律,为药物制剂的处方设计、生产工艺的确定和有效期的确定提供科学依据。 处方前阶段对药物稳定性的评价主要有两种手段: 药物在溶液中的稳定性:主要通过在一系列不同pH值溶液中的药物在不同温度、光照等条件下的降解情况来确定其可能的降解产物及降解途径,找出影响药物降解的主要因素。 固态药物的稳定性:通过将药物置于加速试验条件下(40, RH75%)并考察其含量、外观、晶型
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- 控释 制剂 处方 研究
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