申报新剂型的药理毒理设计思路与问题.ppt
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1、申报新剂型的药理毒理 设计思路与问题,一、前言 二、设计思路 三、试验设计要点 四、应注意的问题,主要内容,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,一、前言,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,选 题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,创新药 me-too(结构修饰) 改变酸根/碱基 手性药物,选题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,新的有效组分 新适应证 新复方制剂 新剂型,选题,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,新剂型的研究目的,省时、节约的二次开发途径 充分挖掘和发挥可能的优势 提高安全、有效、可控潜能 延长药品的专利和市场寿命,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,剂型研究目的,见效快
2、:6月- 3年 投入少:数万- 数十万美元 效益可观:安非他酮缓释片 文拉法辛控释胶囊,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,吗啡缓释片 成瘾性降低 使用方便(1次/2w) 费用减少,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,复方新剂型 首个双层复方Mucinex缓释制剂 双层专利技术 - 第层: 快速起效的速释层 第层: 持续释药的缓释层 愈创甘油醚盐酸伪麻黄碱片剂 祛痰 + 缓解鼻充血 成人和岁以上儿童 1.2愈创甘油醚0.1伪麻黄碱 0.6愈创甘油醚0.0伪麻黄碱,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,缓/控释片/胶囊 - 银杏/三七提取物 滴丸 - 复方丹参 - 地奥心血康 - 灯盏花素滴丸-
3、舌下含服 肠溶制剂,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,三小:毒性、用量、体积 三定:定时、定位、定量 四效:高效、速效、长效、靶效 便于:生产、贮存、运输,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,研究方向,改变理化特性 增强疗效 降低毒性 提高顺应性,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,技术角度,增加理化稳定性 (理化/光) 增加表面积和溶解度 加快溶出速度 优化药物体内特征,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,改变药物特性,延长半衰期- 维持有效浓度 提高生物利用度- 增加血药浓度 增强靶向选择- 病变部位浓度 保持局部滞留- 有效缓慢释放 定时释放- 针对发病特点,新剂型药理毒理设计思路与问
4、题 前言,增强疗效,缓慢释放- 控制峰浓度或组织浓度 - 有效维持、降低了剂量 - 减轻了对靶组织的毒性 靶向释放- 降低对其他组织的毒性,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,降低毒性,便于给药 - 次数 种类 漏药率 便于服用 - 体积,新剂型药理毒理设计思路与问题 前言,提高顺应性,二、设计思路,新剂型药理毒理设计思路与问题 思路,设计方案 的优选 规避研发 的误区,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,设计方案的优选 品种背景调研 试验方案的论证 法规、指导原则 存在的技术问题,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,规避研发的误区 临床的考虑 剂型的考虑 阶段研究的分析,新剂型药理毒
5、理设计思路与问题 研究思路,易忽略的考虑 - 临床,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,用药人群 成人、老人、儿童、孕妇 正常人与病人 - 生理特点不同 - 药物反应的差异 文法拉辛- 儿童自杀倾向 喹诺酮- 青少年软骨发育 反应停- 对下一代致畸,多样性和复杂性,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,临床适应证 -局部与全身 局部发挥作用? 局部吸收,全身作用? - 急症与慢性病 剂型针对疾病治疗的要求 剂型与病人的依从性,多样性和复杂性,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,剂型的考虑,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,制剂本身特点 主要成分的理化性质 稳定性 - 酸不稳定:
6、胃漂浮片 - 唾液酶破坏:口含片 - 中药成分易析出:水针,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,制剂处方 工艺、质量、辅料 保证安全、有效为前提 辅料:苯妥英钠胶囊事件 硫酸钙- 乳糖 磺胺酏剂事件 乙醇- 二甘醇 酒石黄:皮疹 非那西丁:1%土温80-血药浓度增加,加到临界胶团以上浓度-下降,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,质量保证? - 安全 危险性增加? - 疗效 缓/控释或靶向?,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,阶段研究的分析 对于先行试验的分析 对于随后研究的考虑,新剂型药理毒理设计思路与问题 研究思路,三、试验设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,可
7、能涉及的申报项目 试验设计基本思路 主要试验要求,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,可能涉及的申报项目,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。 一般药理研究的试验资料及文献资料。 急性毒性试验资料及文献资料。 长期毒性试验资料及文献资料。 动物药代动力学试验资料及文献资料。 致突变试验资料及文献资料。 生殖毒性试验资料及文献资料。 致癌试验资料及文献资料。 溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺 激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料。 复方制剂中多种组份药效、毒性
8、、药代动力学相 互影响的试验资料及文献资料。 依赖性试验资料及文献资料。,注册分类7 改变国内己上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 包括:不同给药途径之间相互改变的制剂 局部给药改为全身给药的制剂 药理: 药效 毒理: 急毒、长毒 局部毒性 - 25、26、27#(视情况),新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,中药,注册分类8:改变国内己上市销售药品剂型的制剂。- 给药途径不变 改剂型- 说明特点 适应证范围原则同原制剂 无质的改变减免药理毒理 工艺引起质的改变- 药效、急/长毒比较 缓、控释等剂型与其普通制剂进行释放特点的生物学比较,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,中药,2、
9、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 药理: 药代 药效? 毒理: 长毒 给药途径应当与临床拟用途径一致 一般情况下应当与原途径比较的药代 和/或相关的毒性试验(长毒和/或局部),新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,化药,3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品; (1)已在国外上市销售的制剂及其原料药,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂; (3)改变给药途径并己在国外上市销售的制剂; 一般可提供文献资料; 辅料对药物吸收或局部毒性影响,必要时提供其药代或者相关毒理研究资料,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,化药,5、改变国内己上市销售药品的剂型,但不改变给药
10、途径的制剂。 对于存在明显安全性担忧(如安全性范围比较小、给药剂量明显增加)的缓、控释制剂,一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。 应当报送资料项目21,必要时应当进行局部吸收试验。,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,化药,12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药,或者由局部用药改为全身给药的制品。 基本上要求所有的药理毒理研究,新剂型药理毒理设计思路与问题 设计要点,生物制品,13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 根据剂型改变的特点及可能涉及药学/临床综合考虑,选择相应的试验项目。17、18、19、20、21
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