碳碳键的形成偶联反应及其进展.ppt
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1、碳碳键的形成 偶联反应及其进展,宋庆宝,1959年出生,吉林磐石人 1983.7, 兰州大学化学系本科毕业,留校任教; 1997.6, 兰州大学化学系博士研究生毕业,获理学博士学位; 19831998, 兰州大学化学系助教、讲师、副教授,教研室主 任,系教学指导委员会成员; 19972001, 中国科学院上海有机化学研究所 博士后; 中科合臣化学公司 研究员 2002, 人才引进到浙江工业大学化材学院。 研究方向:有机合成,药物及其中间体合成,宋庆宝简历,偶联形成 Ar-Ar 键的方法,1.乌尔曼(Ullmann,1901年)反应,2.偶联反应(2005年CA检索论文320余篇),A. Suz
2、uki-Miyaura Cross-coupling Reaction RX + RB(OH)2 RR,B. Heck Cross-coupling Reaction RX + RCH=CH2 RCH=CHR,C. Stille Cross-coupling Reaction RX + RSnR”3 R R,有机硅的Hiyama 格氏试剂偶联 N, O偶联(胺醇或酚与卤代烃),其他偶联反应,D. Sonogashira,E. Negishi Cross-coupling Reaction RX + RZnX R R,第一节 Suzuki-Miyaura 偶联反应简介,自从Ullmann反应被发
3、现到今天一百多年,各种形成芳芳键的反应已经成为现代有机合成最重要的工具之一。 然而Ullmann反应一般需要剧烈的条件(高于200),过量的铜粉进行催化. 伴随着金属有机化学的发展,利用转移金属方法形成碳碳键的反应成为最近几十年来的研究热点。目前偶联反应可以很容易通过多种有机金属试剂来实现,大多是通过钯和镍催化剂的作用进行反应。,图1-1,一. 偶联反应的发展历程,1972年,Tamao, K.和Kumada, M. 以及 Corriu, R. J. P. 等分别报道了有机镁试剂与烯烃、卤代芳烃通过Ni(II)配合物的催化可快速高效地进行偶联反应。,图1-2,J. Am. Chem. Soc.
4、 1972, 94, 4374-4376. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 144-144.,J. Organomet. Chem. 1976, 118, 349-354.,Sekiya, A.和 Ishikawa, N.于1976年,报道了钯催化下有机 镁试剂的偶联 。,Kende, A. S. 等人在1975年报道了镍催化下卤代烃在锌作用下的偶联反应,Negishi, E.-I. 等人发展了有机锌试剂在钯催化下的偶联反应,并且先后发展了有机铝与锆试剂在偶联反应中的应用。自从这些发现以后,许多其他作为偶联反应的亲核体具有很高的实用价值的有机金属试剂如雨后春
5、笋般蓬勃发展起来,如 Murahashi, S.发现的有机钛,Migita, T.和Stille, J. K.发现的有机锡,Normant, J. F. 发现的1-烯铜,Hiyama, T. 发现的有机硅化合物等等。,Miyaura, N.和Suzuki, A.于1981年首次通过有机硼试剂 合成了联芳基化合物。,Synth. Commun. 1981, 513-519,X = Cl, Br, I R, R= 烷基, 烯基, 芳基 催化剂除Pd(0)外, 还有Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Ni(0), Ni(PPh3)2Cl2 碱- 无机碱,Suzuki偶联反应被认为是目前合
6、成联芳键最受欢迎的方法。特别是最近二十年来,用Suzuki偶联反应生成芳芳键通常可以在很温和的条件下进行,并且不受水以及很多官能团的影响,而且产生无毒的副产物,这种反应被大量用在实验室制备以及精细化工中用于合成有用的有机分子。通过与其它钯催化的偶联反应相比较,Suzuki偶联反应主要有以下几个优点: 反应条件相对较温和, 有机硼酸稳定, 容易保存, 也容易处理。 反应的后处理容易。 使用低毒的硼试剂并且无有毒副产物产生,与其他的有机金属试剂相比较,它们是环境友好的绿色试剂。,二. Suzuki-Miyaura 偶联反应的用途,1.合成对(非)称联芳烃,2.合成含杂环联芳烃,3.合成液晶材料、非
7、线性光学材料等,4.合成沙坦类抗高血压药,洛沙坦,Smith, G. B.; J. Org. Chem. 1994, 59, 8151-8156.,1992年,Snieckus V.等人用这种方法有效的合成了取代的联萘酚。,Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2253-2256. J. Org. Chem. 1998, 63, 7536-7538. Eur. J. Org. Chem. 1998, 4, 701-709.,1995年,Tschierske C.等人应用这种方法成功的合成了 带糖基的联芳基化合物,J. Chem. Soc., Chem. Commun. 199
8、5,645-646.,1997年,Abell C.等研究了二硼酸的反应活性,应用Suzuki-Miyaura交叉偶联反应制备三联苯化合物,得到了比较高的产率,这种方法目前已经被用于合成有活性的液晶材料。,图 1-16,Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6781-6784.,1992年,McKillop A. 研究了钯催化的芳基硼酸和缺电子的杂原子氯代芳烃的偶联反应,他报道了Pd(PPh3)4对氯代喹啉催化反应很有效。这个研究结果建立了合成联芳基喹啉的一个很好的方法,因为氯代衍生物也可以作为价格较贵的碘代和溴代化合物的替代物参与反应,并且反应的步骤简单,条件温和。,Ali,
9、 N. M.; McKillop, A.; Mitchell, M. B.; Rebelo, R. A.; Wallbank,P. J. Tetrahedron 1992, 48, 8117-8126,1997年,Wong H. N. C.和Ye X.-S.就利用Suzuki 偶联反应成功地合成了取代噻吩,产率较高。,J. Org. Chem. 1997, 62, 1940-1954.,三. 展望,最近二十年来,Suzuki偶联反应成了有机化学领域的一个研究热点,特别是最近几年,国内外有关Suzuki偶联反应的报道非常多,主要集中在以下几个领域。,尽管很多Suzuki-Miyaura交叉偶联反
10、应中都可以使用Pd(PPh3)4 作为催化剂,但是由于其对于空气及光的比较敏感并易生成一些副产物,使得研究者们倾向于开发一些能广泛使用并且稳定的催化剂配体。由于该反应使用的催化剂的量通常比较大(约110mol%),在成本及反应后处理上限制了工业化的使用,因此开发高效的催化剂用于降低催化剂的用量, 简化后处理也是非常有意义的一项研究内容。,1. 催化剂新配体的研究,目前用于Suzuki偶联反应的卤代烃主要使用碘代和溴代芳烃,由于它们在价格及其稳定性方面的限制,开发廉价稳定的氯代芳烃作为替代物成为很有意义的一项研究。由于氯原子上的孤电子对参与了芳环的共轭,使得氯代芳烃的反应活性大大降低,当氯代芳环
11、上拥有强吸电子基团,如三氟甲基,硝基,氰基,羰基等时,也会发生Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,且产率也很高。,2. 以氯代芳烃作为底物,为了使廉价稳定的氯代芳烃能够替代昂贵的不稳定的碘代和溴代芳烃,需要开发一些活性较高的催化剂。氯代芳烃难于反应主要在于氯原子上的孤电子对参与了芳环的共轭,使得氯代芳烃的反应活性大大降低,从而使得氧化加成阶段金属难以插入芳环与氯原子之间。1998年以来,有几个研究小组分别报道了含富电子配体的钯催化剂可以克服这种限制。Fu G. C. 和Herrmann W. A., 特别是Buchwald S. L.深入评述了一些富电子配体催化剂对氯代芳烃的活化作用,这
12、些配体大致可被分作五个类别:二(二苯基膦)烷基,三烷基膦,芳基三烷基膦,含氮杂环的卡宾配体和钯环化合物。,3. 微波促进的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,微波辐射是目前在有机化学中所用的一种很有效的活化技术。与传统的加热相比,微波加热可以使反应速度提高几倍至上千倍,同时由于微波为强电磁波,产生的微波等离子体中常可存在热力学方法得不到的高能态粒子,因而可使一些热力学上不可能发生的反应得以实现, 而且反应时间短,一般只需几分钟,转化率都比较高。 第一个关于微波促进的Suzuki偶联反应是Larhed M.和Hallberg A.61做的,通过Pd(PPh3)4催化,在均相条件下高聚物支载
13、的碘苯和溴化物的反应,使用水,乙醇和DME混合物为溶剂。,Schotten T.等人报道了在水中用不含配体的醋酸钯作为催化剂,用聚乙二醇为可溶性载体和相转移催化剂,通过微波辐射,反应时间可以从2小时缩短到2-4分钟。在这种条件下,聚合物和聚合物自己的连接保持稳定,溴代,碘代或三氟甲基磺酸酯取代的聚乙二醇酯很容易与芳基硼酸偶联。,最近,Villemin D.等人研究表明:在水或者甲基甲酰胺中用 微波辐射含杂原子的芳烃进行偶联效果比较好。,Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8219-8222. J. Org. Chem. 1999, 64(11), 3885-3890. T
14、etrahedra Lett. 2001, 42, 635-637.,4. 在水相中的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,Badone D.及其合作者发现在水作为溶剂的情况下,通过使用一个当量的TBAB作为相转移催化剂可以极大的加快水溶液中的Suzuki偶联速度,主要是由于生成ArB(OH)3-Bu4N+,使得反应的收率很高(图1-27)65。,在这里铵盐被认为扮演了两个角色:首先,它们有助于有机物的溶解;其次,它们通过与硼酸生成ArB(OH)3-R4N+,促进了偶联反应的进行。,Leadbeater N. E. 结合微波技术在合成联苯系列化合物的研究过程中,找到了反应的最佳条件。反应物
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