糖尿病周围神经病变,南京会议——李焱教授.ppt
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1、糖尿病神经病变的危害和防治 概 述 主要内容 目 录 糖尿病神经病变的分类 糖尿病神经病变危害 糖尿病神经病变的治疗 糖尿病神经病变的发生机制 一、概 述 u定 义 糖尿病神经病变(diabetic neuropathy,DN) 是由于长期高血糖引起体内代谢紊乱、微循环障 碍、造成神经缺血、缺氧,逐渐发生各种病理生 理改变而导致的神经系统损伤,病变可涉及全身 各部位的神经。 Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association; DIABETES
2、 CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005 糖尿病并发症的流行病学 对北京、上海、天津、重庆四地10家医院19912000年住院的3469例2型糖尿 病患者依据其住院病历进行糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病患病率: 中国糖尿病杂志2014年8月第22卷第8期 Chin J Diabetes,August 2014,Vol,22,No.8 1991-2000年中华医学会糖尿病学会(CDS)对全 国24496位住院糖尿病患者并发症调查数据: 1型糖尿病神经病变患病率:44.9% 2型糖尿病神经病变患病率:61.8% 神经病变总发病率:60.3% 1. 中国糖尿病防
3、治指南 2007版 2. 杨文英 第十二次中华 医学会糖尿病学分会全国学术会议发言 糖尿病神经病变的流行病学 不同程度DSPN的患病率 糖尿病前期即会发生神经病变 糖尿病前期即会发生神经病变 高血糖 年龄 糖尿病病程 代谢控制的质量 身高 背景性和增值性视 网膜病变的出现 吸烟 高密度脂蛋白胆固 醇水平 心血管疾病 u 危 险 因 素 二、分 类 12 u糖尿病神经病变的分类 2013版中国2型糖尿病防治指南 三、发病机制 高糖毒性引起氧化应激的过程 常被认为是导致慢性并发症的主要机制 生成AGE多元醇通路氨基己糖通路PKC激活 氧化应激 动脉粥样硬化 脂肪过氧化作用 白细胞附着 泡沫细胞形成
4、 炎症过程 内皮功能紊乱 NO 内皮缩血管肽-1 血栓素-A2 前列环素 高凝状态 纤溶过程 凝固性 血小板反应性 高血糖 慢性并发症 抗氧化剂 多元醇通路发生机制 葡萄糖 6-磷酸果糖 醛糖还原酶山梨醇脱氢酶 山梨醇 磷酸己糖激酶 血糖在生理浓度时,醛糖还原酶(AR)并不被激活, 葡萄糖经磷酸己糖激酶进入糖酵解或三羧酸循环 果糖 二氧化碳 NADPH NADPH (辅酶因子烟酰嘌呤二 核苷酸磷酸) NADHNAD+ NADP+ NADP+ (辅酶因子烟酰嘌呤二 核苷酸) 高血糖状态下,磷酸己糖激酶被完全饱和,醛糖还原酶(AR) 被激活,葡萄糖进入多元醇通路 糖尿病慢性并发症与多元醇通路 葡萄
5、糖山梨醇 激活 果糖 山梨醇脱氢酶 醛糖还原酶 山梨醇蓄积 渗透压升高 组织和细胞损伤 糖尿病慢性 并发症 肌醇丢失 GSHNO 消耗NADPH 抗氧化应激 氧化应激 三磷酸肌醇 甘油二酯 Na+-K+-ATP酶 细胞 缺氧 糖酵解 障碍 血糖升高 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Rem),2006年11月,第25卷,第11期 多元醇通路的危害 多元醇通路 间接激活二酞甘油 (DAG)-蛋白激酶 C(PKC)信号通路 细胞内NADPH耗竭 肌醇代谢障碍 影响中性粒 细胞的功能, 从而削弱细 胞防卫功能 。 还原型谷胱 甘肽(GSH) 减少,使机 体抗氧化的 能力降低,易
6、于受到氧化 应激的损害 。 一氧化氮 (NO) 生 成减少, 而影响细 胞的功能 。 造成血管 舒张功能 障碍和高 凝状态形 成。 Na+-K+-ATP酶 活性的降低 ,影响神经 细胞膜功能 。 内皮细胞通 透性增加, 基底膜增厚 和细胞外基 质堆积,造 成组织细胞 损伤。 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Rem),2006年11月,第25卷,第11期 糖尿病周围神经病变的病理改变 Pathology of Diabetic Peripheral Neuropathy 节段性脱 髓鞘 轴突变性 常见的病理改变 是节段性脱髓鞘和轴索变性 有髓鞘 神经纤维 无髓鞘 神经纤维
7、四、糖尿病神经病变的危害 u糖尿病感觉神经病变的危害 疼痛和感觉异常(感觉型最多见)疼痛和感觉异常(感觉型最多见) DPN以足部多见(96%),疼痛可为烧灼样、电击 样、刀割样、针刺样等,其程度及时间因人而异 ,自轻微到剧烈,从反复的短阵性或一过性至持 续性疼痛,此外PDN具有夜间加重的特性,严重影 响患者的睡眠质量 温、痛觉的减退或缺失:烫伤、热水烧伤、足部 外伤引起溃疡; 关节位置觉和振动觉受损(骨折、跌倒等); uu糖尿病运动神经病变的危害糖尿病运动神经病变的危害 肌肉无力,感觉障碍相对较轻 四肢远端肌力减退、肌肉萎缩、腱反射消失 n运动神经受损会引起肌肉、关节松弛,导致异常骨性 突起或
8、关节畸形,最终引起表皮磨损溃疡形成 Charcot关节病 u糖尿病自主神经病变的危害 n1、瞳孔 泪腺分泌障碍 n2、心血管功能障碍 n3、胃肠道功能紊乱 n4、泌尿生殖系统 n5、汗液分泌障碍 五、治 疗 一、控制血糖 2009年VADT研究(美国退伍军人研究) P=0.61 新发外周神经病变发生率% 强化降糖组(n=464) 标准降糖组(n=498) N Engl J Med 2009;360:129-39. 强化降糖治疗后,强化降糖治疗后,DPNDPN发生率仍然高达发生率仍然高达38%38% 强化控制血糖,但DPN发生率仍高 强化治疗组(n=80) 标准治疗组(n=80) * 综合干预包
9、括降糖、降压 、降脂和生活方式干预等 Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358(6):580591. 1 20082008年年STENO-2STENO-2研究研究 ,尽管进行强化综合干预,尽管进行强化综合干预* *治疗,随访治疗,随访13.313.3年年 仍有仍有55%55%外周神经病变和外周神经病变和49%49%自主神经病变进展自主神经病变进展 发生率 综合干预,但神经病变仍进展 改善代谢紊乱:针对PKC通路、 多元醇通路、己糖胺通路及糖基 化终末产物的药物 补充神经生长因子:神经节苷 脂(GS)、维生素B等 神经组织 缺血缺氧 神经生长因子缺乏 氧化应激
10、代谢异常 抗氧化剂剂:-硫辛酸、维维生 素C、维维生素E等 改善微循环环:前列腺素-1、钙钙 拮抗剂剂及活血化瘀类类中药药等 二、针对发病机制的治疗 醛糖还原酶抑制剂临床应用情况 异常化合物治疗标靶随机临床状态 多元醇通 路 醛糖还原酶抑制 剂 神经山梨醇 索比尼尔 (Sorbinil) 撤出(不良反 应) 托瑞司他 (Tolrestat) 撤出(不良反 应) 泊那司他 (Ponalrestat) 无效 唑泊司他 (Zopolrestat) 撤出(疗效甚 微) 折那司他 (Zenarestat) 撤出(不良反 应) 利多司他 (Lidorestat) 撤出(不良反 应) 非达司他 (Fidar
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