非诊断类医疗器械临床试验方案设计方案中相关统计学问题教学课件.ppt
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1、2019/8/18,1,非诊断类医疗器械临床试验方案设计中相关统计学问题,北京大学临床研究所 北京大学第一医院医学统计室 姚 晨,2019/8/18,2,医疗器械种类繁多,2019/8/18,3,医疗器械的分类与特点,不同用途的医疗器械产品 - 诊断检验(血糖、胆固醇检测仪) - 监测(呼吸、心跳监测仪) - 治疗器械(眼外科激光仪、心脏除颤仪、冠脉支架) - 测量器械(核磁共振成像MRI、超频骨密度测量仪) - 代替身体某一失效部分的植入器械 (人造髋关节、膝关节、乳房假体、人工心脏瓣膜) 国家对医疗器械实行分类注册管理 。,2019/8/18,4,SFDA对医疗器械分类注册管理,境内第一类
2、医疗器械由设区的市级(食品)药品监督管理机构审查,批准后发给医疗器械注册证书。 境内第二类医疗器械由省、自治区、直辖市(食品)药品监督管理部门审查,批准后发给医疗器械注册证书。 境内第三类医疗器械由国家食品药品监督管理局审查,批准后发给医疗器械注册证书。 境外医疗器械由国家食品药品监督管理局审查,批准后发给医疗器械注册证书。 台湾、香港、澳门地区医疗器械的注册,除本办法另有规定外,参照境外医疗器械办理。,2019/8/18,5,医疗器械不同于药物,2019/8/18,6,药物与器械的不同点: 研发,药物 纯的分子化合物 筛选发现,器械 复杂的构造 设计,2019/8/18,7,药物与器械的不同
3、点: 不良事件,药物 药物相互作用 错误用药/错误剂量,器械 故障 操作失误,2019/8/18,8,医疗器械临床试验的目的,对申请注册的器械预期的“安全、有效”假设加以科学验证,而整个临床试验设计就是围绕着如何验证该假设而进行的。 其一是确定在正常使用条件下,该设备的性能特征为制造商所预期的 。 其二是确定可能发生的不良反应,并在考虑到设备预期性能的基础上,评价这些不良反应是否构成风险。 应该为确定设备上市后,产品说明书上所标示的适应症提供临床试验证据。,2019/8/18,9,有效的科学证据,生产厂商也许会提交任何证据,使审评部门确信他们器械的安全性和有效性 而审评部门应要求进行具有良好对
4、照的临床试验,来提供所需要的、合理的医疗器械安全性和有效性保证 需要注意的是在审评部门没有对已知器械作特殊的统计分析要求时 研究中所有的统计分析都应该适合分析的目的,且要有全程证明文件,2019/8/18,10,临床试验完整过程,监查,CRF,统计与临床报告,批准与上市,录入数据 核查数据,2019/8/18,11,临床试验的特点和基本要求,临床试验作为一种以“人”为受试对象的实验研究,必须面对医学伦理学问题。 临床试验方案应在得到伦理委员会(Ethics committee)的批准或准许后方可开始实施。 知情同意(Informed consent),充分体现了对受试者尊严和自主权的尊重 。
5、临床试验的依从性好坏和“失访”病人的多少常常与临床试验设计关系密切,2019/8/18,12,临床试验设计,临床试验: 是在人体进行的、比较干预和对照疗效的前瞻性研究(Friedman et al., 1985) 干预的含义很广泛,包括“预防、诊断、或治疗药物,医疗器械,以及治疗措施等等 Hill(1967)给出的,“临床试验是一个精心设计的、符合伦理学原则的实验,其目的是回答某些精确设计的问题” 临床试验是在人体的伦理学试验,因此需要知情同意书和伦理委员会(IRB/IEC)的批准,2019/8/18,13,一、随机对照临床试验方案设计的统计学要求,2019/8/18,14,1、临床试验人群的
6、确定,确定医疗器械应用目标(总体)人群的相关研究(样本)人群。 在研究开始之前,研究者首先应根据注册设备的特性和作用机理确定该设备应用的适应症人群,并根据临床试验的特点和可能的影响因素,制定入选/排除标准,以确定本次临床试验的研究人群。这些标准除能够代表研究人群的特征外,还应该考虑可能临床效果评价的影响因素控制。,2019/8/18,15,某电生理射频消融导管临床试验,适应症人群 :快速型室上性心动过速 入选标准: 临床症状及体表心电图怀疑房室结折返性心动过速(AVNRT)或房室折返性心动过速(AVRT)诊断患者; 年龄在18岁以上,75岁以下(含75岁),性别不限; 患者同意参与本临床试验并
7、签署知情同意书。 排除标准: 心内附壁血栓或在前四周内进行过心室切开术或心房切开术的患者 术中需要进行穿间隔,但是具有左心房血栓或粘液瘤或者心房间隔膜补片的患者 术中需要经主动脉逆行,但有主动脉瓣替换史的患者 有明显出血倾向及血液系统疾病的患者 。,2019/8/18,16,2、对照-有效性和安全性评价的基础,实验组 器械因素+非器械因素 器械效应+非器械效应,对照组 (无) 非器械因素 (无) 非器械效应,设立对照组的目的是排除“非器械因素”的影响,从而衬托出“器械因素”的作用,两组比较 器械因素 器械效应,空白治疗对照,同类器械对照,2019/8/18,17,临床试验设立对照意义,对照设置
8、正确与否,关系到临床试验结论的正确性及结果的推广价值,因此,设立对照有着极其重要的意义: 排除或控制疾病的自然变化。 减少试验中非处理因素对试验结果的影响。 达到相互比较的目的。,2019/8/18,18,对照组的设置时必须具备三个条件,(1)专设:任何一个对照组都是为相应的试验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其它研究的资料作为本研究之对照组。 (2)同步:对照组与试验组设立之后,在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。 (3)对等:除处理因素外,对照组具备与试验组对等的一切因素。,2019/8/18,19,对照的类型-平行对照,最常见 对照为另一干预器械(无器械或安慰器械
9、) 将来自同一总体的受试者随机地分入各个组,各组受试者在试验中处于相同的条件,唯一的不同点是各个组所使用的器械不同,如有的是干预器械组,有的是对照器械组,最后根据试验结果作出统计分析 可以为干预器械设置一个或多个对照器械 对照器械的选择应符合研究方案的要求,2019/8/18,20,平行组对照设计,试验组:疗前 疗后 = 差值 同质性比较 组间比较 对照组:疗前 疗后 = 差值,2019/8/18,21,很多统计学方法都是基于随机化理论的,随机化也为统计推断提供可靠的依据。 随机化能使各处理组在基线时的影响预后因素(已知的和未知的)分布趋于相似。 与盲法合用,随机化有助于避免在受试者的选择和分
10、组时,因处理分配可预测性而导致可能的偏倚。,3、随机化临床试验的科学保证,2019/8/18,22,随机化分组要求,临床试验中可采用分层、区组(block)随机化方法。分层随机化有助于保持层内的均衡性,特别在多中心临床试验中,中心就是一个分层因素。另外为了使各层趋于均衡,按照基线资料中的重要预后因素(如病症的严重程度)等进行分层,对促使层内的均衡安排是很有价值的。区组随机化有助于减少季节、疾病流行等因素对疗效的影响。区组太大可能造成组间基线不均衡,太小则可能造成分组的预测。,2019/8/18,23,随机分配表,当样本大小、分层因素及区组大小决定后,由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产
11、生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排,即处理(或在交叉试验中的处理顺序)的序列表。随机分配表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。,2019/8/18,24,治疗的方法,一般来说,试验用器械应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码,以达到随机化的要求 受试者应严格按照试验用器械编号的顺序入组,不得随意变动,否则会破坏随机化效果 病人顺序 随机号 1 001 (治疗) 2 002 (治疗) 3 003 (对照) . . . . . .,2019/8/18,25,治疗的随机分配,一般来说,试验用器械应根据
12、生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码,以达到随机化的要求 受试者应严格按照试验用器械编号的顺序入组,不得随意变动,否则会破坏随机化效果 病人顺序 随机号 1 001 (治疗) 2 002 (治疗) 3 003 (对照) . . . . . .,2019/8/18,26,4、盲法-减少临床试验偏倚的重要技术,目的 排除或减少来自研究者与受试者主观偏倚(Bias)的影响。 方法 随机分配难以做到双盲,但研究者评价可以做到盲态下评价。 原则 盲法思想应自始至终地贯彻于整个试验之中。,2019/8/18,27,非盲临床试验潜在的偏倚,假如受试者知道他们使用的是试验器械,受试者可能会报告有利的结果
13、,因为他们期望得益于治疗,或者更有可能留在试验中。 观察者可能不愿意鉴别和报告非治疗组的治疗反应,而对接受阳性器械治疗的患者的有利结果或不良事件更加敏感。 了解治疗的分配情况可能影响试图获得试验或随访数据的积极性。 了解治疗的分配情况可能会影响对病人是否应继续接受治疗、接受伴随用药或其它辅助治疗的决定。 了解治疗的分配情况可能对是否应将某一受试者的结果纳入分析产生影响。 了解治疗的分配情况可能对选择统计分析方法产生影响。,2019/8/18,28,临床试验数据盲态下审核是指在完成数据核查、疑问解答结束,数据库关闭后直到揭盲前,对数据库数据再次进行的审核与评判。 对双盲临床试验中的盲态进行审核。
14、 对数据中存在的需讨论的问题做出决定,重点在分析并决定统计分析人群。 对数据的整体质量做出评估。 讨论并定稿统计分析计划。 决定是否锁定数据与揭盲。,盲态下的数据审核会议,2019/8/18,29,1、临床有效性评价: 定义主要疗效指标和次要疗效指标。 其中主要疗效指标将作为临床试验统计分析计划中的假设检验基础。 2、临床安全性评价: 包括不良事件(AE)的记录和实验室检查,其中AE还需判断与药物的关系,对实验室检查应以各研究单位的正常参考范围对测定结果作出临床意义等判断。,5、治疗效应的评价-临床观察指标,2019/8/18,30,6、统计分析计划,样本量及检验功效的考虑 研究人群的定义(F
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