第13章缺血再灌注损伤.ppt
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1、缺血再灌注损伤,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,一、概念,缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象,称为缺血再灌注损伤,钙反常 预先用无钙溶液灌流大鼠心脏2分钟后,恢复正常含钙溶液灌流时,心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收缩及心肌电信号异常的现象。,氧反常 用低氧或无氧灌注液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一段时间后恢复正常氧供应,组织及细胞的损伤不仅未能恢复,反而更趋严重的现象。,二、缺血-再灌注损伤的原因,全身循环障碍后恢复血供 休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏 组织器官缺血后血液恢复: 器官移植及断肢再植术 血管再通: 动脉搭桥,经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA),溶栓疗法 体外循
2、环术,PH反常: 代酸是细胞功能和代谢紊乱的重要原因,但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒,损伤却进一步加重的现象。,过长坏死,缺血时间太长或太短均不易发生IRI,过短功能恢复,1、缺血时间的长短,三、缺血-再灌注损伤的条件,2、侧支循环代偿情况,易形成侧支循环者,不易发生再灌注损伤。,3、需氧程度,对氧需求高的组织,易发生再灌注损伤,4、再灌注条件,低压、低温、低pH、低钠、低钙可减轻损伤,反之加重,(一)自由基的概念与类型,四、缺血-再灌注损伤的发生机制,自由基是指在外层电子轨道含有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。,1、自由基的概念,2、自由基的种类,(1)氧自由基 由氧诱发的自
3、由基称为氧自由基 非脂质氧自由基,O2、 OH、NO、ONOO-,脂质氧自由基,3、活性氧,一类由氧形成的、化学性质较基质氧活泼的含氧代谢产物。 氧自由基 非氧自由基: 单线态氧(1O2):易激发态氧,易氧化不饱和脂肪酸 H2O2,O2+e O-2 +e H202+e OH +eH20 +O2+e O-2,(二)自由基的代谢,(三)缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制,1 、 黄嘌呤氧化酶途径(血管内皮源性),黄嘌呤氧化酶(XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶(XD) 90% 组织缺血缺氧时,,1.黄嘌呤氧化酶途径,ATP,缺 血 期,黄嘌呤氧化酶含量较低,(+),(+),缺血,缺氧,补体 趋化物质,
4、中性粒细胞 聚集,耗氧,氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基,中性粒细胞的呼吸爆发,2.中性粒细胞途径,再灌,缺血后ATP的产生Ca2+进入线粒体细胞色素氧化酶 的功能失调: O2+4eH2O+ATP O2+eO-2 +e H202+eOH +eH20 +O2+e O-2 Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少,3.线粒体途径(mitochondrion pathway),清除氧自由基的能力,因自由基外层轨道上有一个不配对的电子,其化学性质十分活泼,从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子,引发一个生成新自由基的连锁反应。 被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子发生结构的改变受
5、损同时生成新的自由基。 自由基对细胞的损伤包括细胞的各种结构成分。 如膜磷脂、蛋白质、核酸等。,(四)氧自由基的损伤作用,(1) 破坏膜的正常结构,脂质 过氧化,膜不饱和 脂肪酸,不饱和脂肪酸/ 蛋白质比例失调,膜液态性 流动性,膜通透性,Ca2+内流,1.膜脂质过氧化作用增强,自由基损伤细胞的早期表现 自由基与不饱和脂肪酸形成脂质自由基和过氧化物,(-),(2) 间接抑制膜蛋白功能,脂质之间交联,抑制钙泵、钠泵 Na2+/Ca2+交换蛋白,胞内Na2+、Ca2+,钙超载、细胞肿胀,(+),(3) 促进自由基及其它生物活性物质生成,膜脂质 过氧化,磷脂酶C 磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂
6、氧合酶,白三烯,过氧化物,环氧合酶,前列腺素内过氧化物,OH.,TXA2,PG,自由基,(4) 减少ATP生成,线粒体膜脂质过氧化,抑制线粒体功能,ATP生成减少,2.抑制蛋白质的功能,蛋白质-蛋白质交联,蛋白质断裂,二硫交联,脂质-脂质交联,脂质-蛋白质交联,氨基酸 氧化,脂肪酸氧化,从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA,蛋白质变性 蛋白质(酶)交联,巯基氧化,肌纤维蛋白对Ca2+反应性,心肌收缩力,肌浆网钙转运蛋白受损,钙调节异常,2.抑制蛋白质功能,核酸碱基的羟化,DNA的断裂、染色体的断裂 染色体畸变或细胞死亡,3.破坏核酸及染色体,3.破坏核酸及染色体,4.其他,超氧阴离子可灭活NO,影
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- 13 缺血 灌注 损伤
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