糖尿病的药物治疗及围手术期处理.ppt
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1、糖尿病的药物治疗及围手术期处理,一、糖尿病的定义和描述,糖尿病是一组胰岛素分泌或胰岛素作用缺陷为基本病理基础,以高血糖为特征的代谢性疾病。,二、糖尿病发病机理,糖尿病发病机理: 1、胰岛细胞的自身免疫损伤。 2、胰岛素抵抗而致胰岛素缺陷。 3、胰岛素对靶组织作用的缺陷。 胰岛素分泌的受损及胰岛素作用的缺陷常常可以出现在同一个病人身上,但很难辨明哪一个是引起高血糖的原发诱因。,三、ADA/WHO以病因为依据的糖尿病新分类法,1型糖尿病(细胞损伤,通常导致胰岛素绝对不足) 免疫介导性 特发性 2型糖尿病(以不同程度的胰岛素分泌不足和伴胰岛素抵抗为主要致病机制) 其他特殊类型糖尿病 妊娠期糖尿病(G
2、DM),胰岛素作用中的遗传缺陷(如A型胰岛素抵抗综合症) 细胞功能遗传缺陷(如MODY、线粒体基因突变) 胰腺外分泌病变(如囊性纤维化) 内分泌疾病(如柯兴氏综合征) 药物或化学物质诱发的糖尿病(如糖皮质激素、利尿剂) 感染(如先天性风疹病毒、巨细胞病毒感染) 罕见的免疫介导型糖尿病(如僵人综合征、抗胰岛素受体抗体阳性) 有时与糖尿病相关联的其他遗传综合征(如Down氏综合征),2型糖尿病:致病因素复杂的代谢性疾病,脂质代谢紊乱,胰岛素分泌异常,大血管病变,向心性肥胖,胰岛素抵抗,微血管并发症,高血压,2型糖尿病 胰岛素抵抗 综合征,四、糖尿病诊断标准,HBA1C和糖化血浆蛋白: HBA1C正
3、常值3-6%,反映取血前 4-12周血糖总的水平;糖化血浆蛋白正常1.7-2.8 mmol/L,反映近2-3周血糖总的水平。 血浆胰岛素和C 肽测定: C 肽与Ins等分子分泌,且不受外源性 Ins的影响,是反应胰岛细胞功能的准确指标。研究表明随着病程的延长,胰岛细胞功能逐渐下降,血浆真(活性)胰岛素水平逐渐下降,所以胰岛素治疗对 T2 DM病人也为必然的选择。,糖尿病诊断时已经合并多种并发症 (UKPDS),50% 新诊断糖尿病患者已经存在一种或一种以上并发症,视网膜病变: 21%,高血压: 35%,中风或TIA: 1%,足背动脉搏动无法触及: 13%,间歇性跛行: 3%,足部缺血性皮肤改变
4、: 6%,勃起功能障碍: 20%,血浆肌酐 120mol/l: 3%,心肌梗死: 1%,心电图异常: 18%,UKPDS Group. Diabetes Research 1990;13:111.,五、血糖监测时间,1、餐前血糖检测。 2、餐后2小时血糖监测: 适用于空腹血糖已获良好控制但仍不能达到治疗目标者。 3、睡前血糖监测: 适用于注射胰岛素的患者,特别是注射中长效胰岛素的患者。 4、夜间血糖监测: 适用于胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者。 5、出现低血糖症状时应及时监测血糖。,六、血糖控制状态分类,七、糖尿病的治疗,胰岛素分泌不足; 胰岛素抵抗 (54%),胰岛素抵抗; 胰岛素
5、分泌尚可 (28.7%),胰岛素敏感; 胰岛素分泌尚可 (1.5%),胰岛素分泌不足; 胰岛素敏感 (15.9%),(n = 195),Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.,进展为2型糖尿病人群的代谢特征分析,1、2型糖尿病,2型糖尿病治疗路径图,中国2型糖尿病防治指南 (2010),2、联合治疗方案时需要考虑药物的不同作用机制,Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.,肠道吸收增加,肌肉,胰腺,脂肪组织,肝脏,
6、肠道,HYPERGLYCEMIA,周围组织吸收葡萄糖下降,葡萄糖生成增加,胰岛素分泌不足,磺脲类 格列奈类 胰岛素,双胍类 噻唑烷二酮类, 糖苷酶抑制剂,双胍类 噻唑烷二酮类,(一)口服降糖药,1、口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗,血糖控制不佳者 2型糖尿病出现以下情况,则应采用胰岛素治疗 酮症酸中毒 高渗性非酮症酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药,血糖控制不满意(HbA1c7.0%),2、口 服 降 糖 药 分 类,(1)按化学结构分类: 磺脲类 第一代:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲。 第二代:格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮。 第三代:格列美脲。 双
7、胍类:二甲双胍。 - 糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖。 噻唑烷二酮类:罗格列酮、吡咯列酮。 非磺脲促胰岛素分泌药物:瑞格列奈、奈格列奈。 胰高糖素样多肽(GLP-1)。 DPP-抑制剂。,(2)按作用机制分类 促胰岛素分泌剂 磺脲类:格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲 餐时血糖调节剂:那格列奈、瑞格列奈 增加胰岛素敏感性 双胍类:格华止、二甲双胍 噻唑烷二酮类:罗格列酮、吡咯列酮 -葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、伏格列波糖,口服降血糖作用机理,磺脲类药物种类,1、二甲双胍 增强机体对胰岛素的敏感性; 加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取; 抑制肝内糖异生,减少肝葡萄糖输出; 减少肠
8、道葡萄糖吸收; 不刺激胰岛素分泌; 增加纤溶作用,抑制纤溶激活物抑制物(PAI); 单独应用不引起低血糖。,2、磺脲类药物 作用机制:刺激胰岛细胞分泌胰岛素 降糖效力:HbA1c 下降 1%-2% 不良反应 使用不当可导致低血糖,特别是在老年患者和肝、肾功能不全者 体重增加 注意事项 肾功能轻度不全者可选用格列喹酮 依从性不好者建议选择每日一次服用的药物,(1)磺脲类分类 第一代磺脲类 甲磺丁脲(Tolbutamide, D860) 氯磺丙脲(Chlorpropamide) 第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康) 格列吡嗪(Gli
9、pizide,美吡哒、瑞易宁) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利) 第三代磺脲类 格列美脲(Glimepiride,亚莫利),(2)磺脲类降糖药治疗效果 大多数2型糖尿病患者开始应用时有效 空腹及餐后血糖可降低 HbA1c可下降12 随着疗程延长,效果渐差:磺脲类继发性失效(效差)每年约10患者失效(效差);5年后,约半数患者还能保持满意血糖控制 UKPDS:第1年,血糖明显下降,血胰岛素明显升高,以后血糖逐年上升,胰岛素逐年下降,至第6年两者恢复至用SU治疗前的水平,(3)磺脲类口服降糖药评价 临床应用已经过近半个世纪的考验,目前仍为应用最
10、多的治疗2型糖尿病药物 SU主要作用为促进细胞分泌胰岛素,此外尚可增加胰岛素敏感性 降血糖作用(空腹、餐后)及降HbA1c作用显著,原发无效者甚少 疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高者,宜用二甲双胍,如继发效差,可合用磺脲类,(4)SU刺激胰岛素分泌的利弊 早期2型糖尿病人血浆胰岛素水平相对不足,使用SU适当提高胰岛素分泌,使血糖下降,改善胰岛素抵抗,对患者有利。 新剂型控释格列吡嗪及格列美脲在保持良好降糖作用下,刺激胰岛素分泌作用较轻。,(5)SU长期应用的效果 单独用药: 按UKPDS (氯磺丙脲、格列苯脲)第一年效果最显著(血糖下降、胰岛素水平增高),以后 逐年减弱,平均于第6年回复到治疗
11、前水平。 联合用药: 合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降。 合用罗格列酮、阿卡波糖可进一步降低血糖。,(6)磺脲类继发性失效的原因(1) 糖尿病治疗上的原因。 病人未遵医嘱按时按量服药。 饮食控制放松,进食量增多。 体育锻炼减少。 磺脲药剂量不足。,磺脲类继发性失效的原因(2) 病人出现如下夹杂情况: 同时发生其他疾病。 发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑) 病人使用了可加重糖尿病的药物。 抑制胰岛素分泌或效应的药物:糖皮质激素、雌激素、噻唑类利尿剂、襻利尿剂、阻滞剂; 加速SU代谢的药物:巴比妥类、利福平。,磺脲类继发性失效的原因(3) 高血糖的毒性作用: 胰岛素分泌障碍,胰岛素敏感
12、性降低; 糖尿病本身的发展: 细胞分泌胰岛素缺陷加重,胰岛素抵抗加重。,(7)磺脲类安全性及副作用的处理 磺脲类主要副作用为低血糖。 有关诱发因素如下: 进餐延迟。 体力活动加剧,尤其二者兼有。 药物剂量过大,尤其长效制剂,如优降糖。 低血糖一般不严重,进食大多可缓解。 年老体弱,长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖,甚至死亡。,磺脲类副作用的处理: 仔细了解、检查有无下列情况存在: 病人未遵医嘱,SU用量不够。 病人出现夹杂情况。 对上述情况加以纠正、处理。 如有明显高血糖,可考虑用胰岛素强化治疗数月,以后再用磺脲类有可能奏效。 如系糖尿病病情发展所致。 加
13、用二甲双胍或阿卡波糖合用。 SU、二甲双胍、阿卡波糖合用。 睡前注射小剂量中效INS(NPH)或长效INS。 改用每日注射2次预混胰岛素(30/70)。,某些药物可增加低血糖的发生: 阿斯匹林、降血脂药贝特类促使与白蛋白结合的SU分离出来。 治痛风的丙磺舒、别嘌呤醇抑制SU由尿中排泄。 酒精、H2阻滞剂、抗凝药延缓SU的代谢。 阿司匹林本身具致低血糖作用。 肾上腺阻滞剂掩盖低血糖的警觉症状并干扰低血糖时,机体的升血糖反应。,3、格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 为第二代磺脲中第一个品种; 全球及我国广泛应用、价廉; 吸收较慢,半衰期较长,属长效SU; 降血糖作用明显,尤其降空腹血
14、糖效果较佳; 从小剂量开始,每日一次,按需缓慢调整; 每日以15mg为限,分早晚二次服; 对年老、体弱者应减量,以免发生严重低血糖; 可有胃肠道反应; 国内生产的消渴丸,每10粒中含格列本脲2.5mg及中药,4、格列齐特(Gliclazide,达美康) 为中效磺脲类; 欧洲广泛使用,我国亦应用多年; 可促进第一时相胰岛素分泌; 降糖作用较温和,较少引起严重低血糖; 一般早晚餐前各服一次; 在SU中,降低血小板聚集作用较明显; 有报道可延缓视网膜病变的发展。,格列齐特缓释片作用特点: 通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素降低血糖水平,显著增加餐后胰岛素和C-肽分泌水平。 恢复糖尿病患者对葡萄糖作出反应的第
15、一相胰岛素分泌高峰并增加第二相胰岛素分泌。 直接抑制以下两个导致糖尿病血管并发症发生的途径,明显减少微血栓的形成。 部分抑制血小板凝聚和粘连,并减少血小板活性标记物(血栓球蛋白,血栓烷B2)。 通过增加t-PA活性,对血管内皮纤溶活性发挥作用; 达美康具有降血糖作用之外的抗氧化作用。,格列齐特(达美康)缓释片用药方法: 口服,仅用于成年人。格列齐特80mg/片,每日剂量为1至4片,即每日仅服1次,剂量可逐次增至每日60,90或120mg。 每次增量间隔至少1个月。 最大建议剂量不得超过每日120mg。 用格列齐特缓释片代替格列齐特80mg:格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时,
16、必须提供血糖监测。 用格列齐特缓释片代替其他口服降血糖药物,必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。 一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期,开始以剂量为30mg为较好。然后如前述按照每位患者之血糖情况进行调整。,5、格列吡嗪(Glipizide,美吡哒) 短效; 吸收迅速、完全; 为SU中速效、短效制剂; 降血糖作用较明显,较少引起严重低血糖; 可促进餐后胰岛素的快速释放; 常用量每日520mg,分早晚餐前二次服用。,格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁) 为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂; 日服一次,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平; 不必餐前半小时服药,每天
17、早餐时服一次即可; 每餐后可有血胰岛素峰值出现; 可增加胰岛素的敏感性; 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。,6、格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 迅速吸收而近于完全地吸收; 口服后23小时出现血药峰值; 属短效磺脲类; 主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出; 少量(约5)由肾脏排泄; 对肾功能较差者可应用; 常用量每日3090mg,分23次服用。,第三代磺脲类(Glimepiride,亚莫利): 与优降糖相比,降血糖作用快且持久,促胰岛素释放的作用更快。 同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌。 通过拟胰岛素作用改善胰岛素抵抗。 血浆半衰期9小时,每日用药一次即可 临床用于2型糖尿病,
18、每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明显改善。 仅有轻度低血糖反应。,3、噻唑烷二酮类药物,主要药物:罗格列酮、吡格列酮 作用机制: 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性 降糖效力:HbA1c 下降 1%-1.5% 其他作用:马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病 罗格列酮 4-8 mg/d 每日一次,早餐前服 吡咯列酮 15-45 mg/d 每日一次,早餐前服 不良反应: 体重增加、水肿、贫血增加心衰风险 单独使用时不导致低血糖,但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险 注意事项:监测肝功能,(三)噻唑烷二酮类药物,主要药物:罗格列酮、吡格列酮 作
19、用机制: 促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性; 降糖效力:HbA1c 下降 1%-1.5% 其他作用: 马来酸罗格列酮可防止或延缓IGT进展为糖尿病。,罗格列酮 4-8 mg/d 每日一次,早餐前服。 吡咯列酮 15-45 mg/d 每日一次,早餐前服。 不良反应: 体重增加、水肿、贫血增加心衰风险 单独使用时不导致低血糖,但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险 注意事项:监测肝功能。,4、- 糖苷酶抑制剂,主要药物:阿卡波糖、伏格列波糖 作用机制: 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收,降低餐后血糖,进而改善空腹血糖 适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 降糖效力:
20、HbA1c 下降 0.5%0.8% 阿卡波糖 75-300 mg/d 每日三次,进餐时服 伏格列波糖 0.6-1.2 mg/d 每日三次,进餐时服 其他作用: 防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病 可能降低IGT者发生心血管疾病的风险 不良反应: 胃肠道反应,(四)- 糖苷酶抑制剂,主要药物: 阿卡波糖、伏格列波糖。 作用机制: 抑制碳水化合物在小肠上部的吸收,降低餐后血糖,进而改善空腹血糖。 适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。 降糖效力:HbA1c 下降 0.5%0.8%。 其他作用: 防止或延缓 IGT进展为2型糖尿病。 可能降低IGT者发生心血管疾病的风险。,阿卡波糖:
21、75-300 mg/d 每日三次,进餐时服。 伏格列波糖: 0.6-1.2 mg/d 每日三次,进餐时服。 不良反应: 胃肠道反应,5、格列奈类药物,主要药物:瑞格列奈、那格列奈 作用机制及特点: 刺激胰岛素的早期分泌 吸收快、起效快和作用时间短 降糖效力:HbA1c 下降 1.0%1.5% 瑞格列奈 0.5-4 mg/d 每日三次, 餐前15分钟服 那格列奈 60-360mg/d 每日三次, 餐前15分钟服 2型糖尿病,轻中度肾功能不全仍可使用,不适于与磺脲类药物合用 不良反应: 可引发低血糖,但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻,(五)格列奈类药物,作用机制及特点: 刺激胰岛素的早期分泌。
22、吸收快、起效快和作用时间短。 降糖效力:HbA1c 下降 1.0%1.5%。 2型糖尿病,轻中度肾功能不全仍可使用,不适于与磺脲类药物合用。 不良反应: 可引发低血糖,但低血糖的频率和程度较磺脲类药物轻。,瑞格列奈: 0.5-4 mg/d,每日三次,餐前15分钟服。 那格列奈: 60-360mg/d ,每日三次,餐前15分钟服。,(六)二肽基肽酶(Dpp-IV)抑制剂 -西格列汀 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors):,DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV 而减少GLP-1 (glucagon-like peptide -1 )在体内的失活,增加GLP-
23、1在体内的水平。 GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌。 在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险,不增加体重。 肾功能不全的患者使用时应注意减少药量。,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Che
24、m. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,西格列汀(捷诺维)24小时抑制DPP-4酶 延长内源性GLP-1活性,降血糖,活性GLP-1 和GIP,DPP-抑制剂的联用问题: 西格列汀与二甲双胍联合: 进一步显著降低HbA1c,降糖同时改善胃肠道耐受性。 磺脲类加用西格列汀: 显著降低HbA1c,降低低血糖发生率。 胰岛素加用西格列汀:进一步显著降低HbA1c,降低低血糖发生率。 吡咯列酮
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