骨骼肌松弛药及其拮抗药.ppt
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1、,骨 骼 肌 松 弛 药 及其拮抗药,(Skeletal muscular relaxants and the antagonist),辽宁医学院药理学教研室 王国贤,概念与分类,1、骨骼肌松弛药,简称为“肌松药” 是选择性作用于骨骼肌神经肌接头,与N2(NM)受体相结合,暂时阻断了神经肌肉之间的兴奋传递,从而产生肌肉松弛作用。,2、分类 根据作用机制可分为: 去极化肌松药(depolarizing muscular relaxants),如琥珀胆碱 非去极化型肌松药(nondepolarizing muscular relaxants),如泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵等 按时效分为:超短效;
2、短效;中效;长效,第一节 概 述,一、神经肌接头的兴奋传递 二、作用机制 三、药效动力学 四、药代动力学 五、理想条件 六、临床应用,神经肌肉接头有三部分组成: 轴突分支的终末部分以及其末端的接头前膜; 肌纤维膜在该部相应的增厚部分称终板膜即接头后膜; 介于接头前膜与接头后膜之间的神经下间隙即接头间隙。,一、神经肌接头的兴奋传递,1.突触前膜(接头前膜) 2.突触后膜(接头后膜) 3.突触间隙(接头间隙),接头后膜上的N2胆碱受体属配体门控离子通道型受体。 每个受体由两个亚基和一个、亚基构成长度为11nm、排列成玫瑰花状的管形跨膜通道。 在两个亚基上有Ach作用位点。 两个蛋白亚基必需均与Ac
3、h结合,如果其中一个或两个均未与Ach结合,则离子通道不开放。,当两个蛋白亚基均与Ach结合时蛋白亚基转动,受体蛋白构型变化,离子通道开放 Na+、K+、Ca2+顺离子浓度梯度流动Na+和Ca2+迅速流入肌细胞内,K+流至细胞外, 产生局部去极化电位。 当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值时 膜上电压门控性离子通道打开大量Na+、Ca2+进入细胞产生动作电位,导致肌肉收缩。,二、作用机制,竞争性阻滞 非竞争性阻滞 作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,1、竞争性阻滞 两类肌松药主要作用部位均在接头后膜,两者均与Ach竞争受体上蛋白亚基的Ach结合部位,所不同的是阻滞方式不同。,(1)非去极化阻滞:
4、 非去极化肌松药是N2受体阻断药。与受体上两个Ach结合部位之一或两个均被结合后,受体构型不改变,离子通道不开放,不能产生去极化,从而阻滞了神经肌肉兴奋传递,并妨碍了Ach进一步与受体结合。,(2)去极化阻滞: 去极化肌松药是N2受体激动药。与受体结合后可使受体构型改变,离子通道开放,产生与Ach相似但较持久的去极化作用。长时间作用后N2受体不能对Ach起反应。阻滞方式由去极化(相阻滞)转变为非去极化(相阻滞或脱敏感阻滞) 即结合后产生持续性去极化,肌肉由兴奋转入抑制,且妨碍递质(Ach)的作用。,2.非竞争性阻滞,(1)离子通道阻滞:药物阻塞离子通道,影响离子流通,使终板膜不能正常去极化,从
5、而减弱或阻滞了神经肌肉兴奋传递。 关闭型阻滞:阻塞通道外口。在离子通道关闭时即可发生。 开放型阻滞:阻塞通道内口。因激动剂激活开放离子通道后药物进入通道内,发挥其阻滞效应。其效应强弱取决于离子通道开放的多少和开放的频率。,(2)受体脱敏感阻滞: 受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此时受体虽与激动剂结合,但不发生受体蛋白构型的变化,不能使离子通道开放 表现:持续应用激动药时,受体敏感性进行性下降。 R与D 的亲和力虽增加,但D-R复合物解离延缓; R恢复原状速率减慢。 产生原因:去极化肌松药用量过大,给药时间过长,伍用药物等。,脱敏感受体数量增加使正常受体总量减少,脱敏感受体增加至受体所产生
6、终板膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时,则不再发生神经肌肉兴奋传递。,3.作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体,突触外受体: 指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受体。 正常人少见 ,在失去神经支配等病理情况下大量合成。 这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可引起大面积肌纤维膜去极化,引起大量K+外流而致高钾血症。,突触前受体 兴奋时加速Ach的释放,正反馈调节使肌纤维适应高频刺激(TOF)的需要。 非去极化肌松药可阻断接头前膜受体,减缓Ach由储存部向释放部运转,使Ach释放量减少,肌张力降低,即出现衰减。,三、肌松药的药效动力学,受体被阻断达75%以上时,肌颤搐才开始减弱 受体被阻断达95%左右时,肌颤
7、搐才完全抑制 (一)基本概念: (1)起效时间:给药最大肌松效应的时间 (2)临床时效:给药肌颤搐恢复25%的时间 (3)总 时 效:给药恢复95%的时间 (4)恢复指数:肌颤搐由25% 恢复至75%的时间 (5)ED95(肌松药等效强度指标):指在N2O、巴比妥类和阿片类药物平衡麻醉时,肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量。,图 解,肌颤搐抑制百分率%,时间(h),(二)药理作用及不良反应,不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同 颜面肌(眼睑、眼球外肌),喉颈肌,上、下肢 呼吸肌(肋间、膈肌),最后松驰最早恢复 监测:刺激尺神经引起的拇内收肌的收缩 阻断N1-R、M-R(分子结构与Ach相似) 自
8、主神经系统反应;(神经节阻滞) 心血管系统反应;(抗迷走作用) 组胺释放作用 :外周血管扩张,血压,心动过速,皮肤潮红,荨麻疹,肺水肿,支气管痉挛 无中枢作用:不能透过血脑屏障,四、肌松药的药代动力学,季铵盐:口服难吸收,皮下、肌注吸收少,静注 不易通过血-脑屏障 分布:细胞外液,Vd小,呈二室模型 消除: 主经经肾排泄(无重吸收):泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵(长) 主要经肝、胆消除:罗库溴铵、维库溴铵(中) 霍夫曼消除:阿曲库铵, 顺式阿曲库铵 主要经假性AChE:米库氯胺、 琥珀胆碱,五、肌松药的理想条件,肌松作用快、强、短 消除应不依赖于机体器官,如肝,肾等 反复应用无蓄积性和耐受性
9、其代谢产物无肌松作用和不良反应 无组胺释放作用,对心血管系统无不良作用 作用机制为非去极化型 有特异性拮抗药,六、临床应用,用于气管插管 麻醉中肌松的维持 用于复合麻醉 用于控制严重惊厥,强直,第二节 去极化肌松药,【特点】 1、有肌颤:首次静注肌松前一般有肌纤维成束收缩 2、无强直性衰减:对强直刺激或TOF(四个成串刺激)肌颤搐不出现衰减,T4:T10.9 (肌收缩幅度之比) 3、无强直后易化 ( post-tetanic potentiation , PTP ): 对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化,4、肌松作用可为非去极化肌松药拮抗,但为抗AchE药增强 5、反复间断静注或持续静脉输注,
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- 骨骼肌 松弛 及其 拮抗
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