神经系统损伤与自由基关系及抗自由基治疗.ppt
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1、1,神经系统疾病与自由基 及抗自由基治疗,2,“自由基和抗氧化剂在一些神经系统疾病的病因学和病理学中具有重要作用”,脑组织对于自由基损伤缺乏足够的抗氧剂保护作用 蛛网膜下腔出血、脑膜炎、脑水肿、老年性痴呆、帕金斯症、亨汀顿氏症(Huntingtons diseases)、多发性硬化,甚至精神分裂症,都应当注意自由基的损伤,Holecek V, Racek J, Trefil L, Rokyta R. , Free radicals and antioxidants in cerebrospinal fluid in central nervous system diseases Cesk Fy
2、siol. 2002 Aug;51(3):129-32 捷克,3,脑水肿,4,氧自由基引起脑切片水分含量增加,大鼠断头,用脑的皮质切片进行体外脑水肿实验发现,当在脑切片的培养液中加入一种外源性氧自由基产生剂黄嘌呤氧化酶时, 脑组织过氧化物和水分含量均增加,5,婴儿原发性脑水肿中,有并发症的水肿呈现较高的自由基浓度,水肿患儿中,有炎症或者出血性并发症的水肿,丙二醛和自由基浓度显著高于单纯的水肿 有出血性并发症水肿的病情最严重。,Arefeva IA, Demchuk ML, Artarian AA, Mirsadykov DA, Promyslov MSh. Study of free radi
3、cal oxidation of lipids in cerebrospinal fluid of hydrocephalic children Vopr Med Khim. 1998 Jul-Aug;44(4):388-92 俄罗斯,6,自由基清除剂依达拉奉显著抑制严重颈内动脉梗塞患者的脑水肿,并且降低急性期死亡率,严重颈内动脉梗塞患者,依达拉奉+甘油 n=30, 甘油组n=31 治疗后2天,CT检查: 梗死体积(P0.02)中线位移 (P0.02) 显著小于对照组 治疗组出血性转变显著低于对照组(P0.03). 第5-7天:依达拉奉组梗死体积(P0.0001)中线位移 (P0.0001)
4、显著小于第2天的情况。 14天内,治疗组死亡6个人死于中风(20%) ,对照组14个人(45%) ,具有显著差异(P0.03).,Toyoda K, Fujii K, Kamouchi M, Nakane H, Arihiro S, Okada Y, Ibayashi S, Iida M. Free radical scavenger, edaravone, in stroke with internal carotid artery occlusion. J Neurol Sci. 2004 Jun 15;221(1-2):11-7. 日本,7,颅脑损伤,8,猫冷冻性脑损伤试验, Orteg
5、e (1972),在猫的冰冻性脑损伤中,应用一种自由基清除剂对苯二胺后,脑水肿明显减轻: 脑水肿的产生与自由基相关。,9,猫脑液压冲击性损伤试验:Kontos,用NBT(四唑氮蓝)法检测氧自由基 给予SOD则抑制氧自由基产生,nm/(min.cm2),10,硫代巴比妥酸比色法检测Wistar大鼠落体撞击脑损伤时的氧自由基反应,丙二醛(nmol/mg),11,脑损伤患者脑脊液中抗坏血酸 水平降低:自由基增加,41名不同神经功能障碍患者的脑脊液的抗坏血酸分析 18名没有明显神经功能异常的患者(背痛/坐骨神经痛)患者脑脊液的抗坏血酸浓度作为基准值,结果发现,下列三组患者脑脊液中抗坏血酸浓度显著降低:
6、 头部创伤患者 颅内压增高(非感染性脑水肿)患者 脑肿瘤患者 可能的解释: 抗坏血酸减少意味着自由基增加,消耗了抗氧化剂 某些损伤(创伤、缺血或肿瘤)之后,自由基对中枢神经系统产生损伤,Brau RH, Garcia-Castineiras S, Rifkinson N. Cerebrospinal fluid ascorbic acid levels in neurological disorders. Neurosurgery. 1984 Feb;14(2):142-6.,12,脑损伤后立即形成自由基,对象:脑损伤动物模型 方法:在不同时间测量不同部位的MDA*浓度 结果:脑前叶、 顶叶、
7、 脑干浓度比假手术组分别高 36.7%, 41.8%, 35.1% (p0.0001). 损伤后逐步增加,4小时达峰,然后逐步降低,24小时后与假手术组对比,仍然具有显著性 损伤后立即产生MDA, 表明脑损伤迅速形成自由基。 丙二醛(Malondialdehyde,MDA) 是脂质过氧化反应的分解产物,Hsiang JN, Wang JY, Ip SM, Ng HK, Stadlin A, Yu AL, Poon WS. The time course and regional variations of lipid peroxidation after diffuse brain injur
8、y in rats. Acta Neurochir (Wien). 1997;139(5):464-8. 香港,13,氧自由基是颅脑继发性损伤的主要因素,方法:通过测量41名颅脑损伤患者的血浆TBA RS*水平观察其脂质过氧化物浓度 结果: 损伤后24小时,血浆脂质过氧化物明显增加,损伤程度越严重,血浆脂质过氧化物浓度越高,愈后越差 在24-72小时内,死亡患者血浆内脂质过氧化物浓度显著增加;而存活者的浓度相对平稳 氧自由基增加颅脑损伤程度,也是颅脑继发性损伤的主要因素 * TBA RS,Thiobarbituricacid- reactive substances,硫代巴比妥酸反应物质,为脂
9、质过氧化作用的主要产物,Liu JM The role of oxygen free radicals in craniocerebral injury, 中国外科杂志. 1990 Jul;28(7):430-2, 447 我国, 二军大长海医院,14,脑出血,15,脑出血后自由基反应增强,使脑出血后脑水肿的一个重要原因,海马MDA(丙二醛)在脑出血后明显升高,并 随时间的延长而逐渐升高; 海马MDA的升高早于水肿的产生 自由基增高幅度越大,水肿越严重 自由基升高的水平与水肿的程度保持一致,16,自由基清除剂降低tPA引起的出血,高血压大鼠tPA引起出血模型:梗死后6小时使用tPA,24小时后
10、引起脑出血。与未进行tPA治疗的大鼠相比,tPA显著增加出血量 (+85%),但是,针对正常大鼠的类似研究显示,tPA引起的出血发生率和出血量都不显著 高血压梗死模型大鼠缺血6小时后再灌注没有引起出血;联合使用tPA和再灌注则显著增加出血量 对高血压大鼠模型,一组单独使用tPA,另一组使用tPA和自由基清除剂。结果,tPA引起的出血被自由基清除剂降低40%,梗塞症状和神经功能缺损也降低。 结论: 高血压与tPA引起的出血密切相关 tPA增强再灌注引起的出血 自由基清除剂减轻与tPA引起的出血,Asahi M, Asahi K, Wang X, Lo EH. Reduction of tissu
11、e plasminogen activator-induced hemorrhage and brain injury by free radical spin trapping after embolic focal cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab. 2000 Mar;20(3):452-7. 美国,17,“自由基清除剂抑制脑组织的自由基损伤,因而能保护脑血管的完整性,从而减轻出血”,对象/方法:兔子颅内出血模型,自由基清除剂MDL 101,002 结果: 自由基清除剂显著降低出血量 与对照组相比,显著改善行为评分 推论
12、:自由基清除剂抑制脑组织的自由基损伤,因而能保护脑血管的完整性,从而减轻出血。,Hu B, Liu C, Zivin JA. Reduction of intracerebral hemorrhaging in a rabbit embolic stroke model. Neurology. 1999 Dec 10;53(9):2140-5 美国,18,蛛网膜下腔出血,19,蛛网膜下腔出血后的血管痉挛期产生大量自由基和脂质过氧化物,对象:蛛网膜下腔出血模型狗,n=20,对照组(非SAH模型)n=4; 方法: 4, 7, 10, 14或21天进行血管造影,每组4只。 静脉注射水杨酸 (100
13、mg/kg),用微型透析管对脑脊液分析2,3/2,5二羟基苯甲酸 (DHBA),间接测量自由基变化。 试验动物处死时,测量脑桥部分离的蛛网膜凝血和基底动脉丙二醛水平 结果: 蛛网膜下腔出血后4-14天产生明显的血管痉挛 丙二醛浓度只在蛛网膜下腔出血后4天显著增加(p 0.0001) 二羟基苯甲酸在蛛网膜下腔出血后4天显著增加 (p 0.05) 基底动脉丙二醛水平和血管痉挛之间存在明显相关; 脑脊液二羟基苯甲酸水平与血管痉挛也存在明显相关,Macdonald RL, Marton LS, Andrus PK, Hall ED, Johns L, Sajdak M Time course of p
14、roduction of hydroxyl free radical after subarachnoid hemorrhage in dogs. Life Sci. 2004 Jul 9;75(8):979-89 美国,20,自由基清除剂显著改善蛛网膜下腔出血动物的行为评分,显著降低血脑屏障通透性,方法: 蛛网膜下腔出血模型小鼠(n=10),5分钟、6小时、12小时后给予生理盐水或者不同浓度的自由基清除剂AVS。测量小鼠的行为。应用伊文氏蓝(Evans blue)染色法观察血脑屏障通透性。将其结果与假手术组比较。 结果: 自由基清除剂显著改善小鼠的平衡行为(p 0.01) 显著降低血脑屏障通
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