第22章生物药剂学与药物动力学ppt课件.ppt
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1、1,第二十二章 生物药剂学 与药物动力学,广州中医药大学 药剂教研室,2,第一节 概述,生物药剂学的含义与研究内容 药物动力学的含义与研究内容 生物药剂学与药物动力学的关系 中药制剂的生物药剂学与药物动力学研究进展,3,生物药剂学(Biopharmaceutics),研究药物及其制剂在体内ADME的过程及其影响因素,阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药效之间的关系 A:吸收(absorption) D:分布(distribution) M:代谢(metabolism) E:排泄(excretion),4,剂型因素 药物理化性质 制剂处方组成 制备工艺过程等 剂型和给药方法等,生物因素 种属差异
2、 种族差异 性别差异 年龄差异 生理和病理条件的差异 遗传差异,药效 包括疗效、副作用和毒性,5,药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学 应用动力学原理和数学的处理方法 结合机体的具体情况 推测体内药量(或浓度)与时间的关系 求算相应的药动学参数 定量描述药物在体内的变化规律,药物动力学(pharmacokinetics),6,建立药动学模型 研究制剂的生物利用度 应用药动学参数设计给药方案 研究药物体外与体内动力学特征的关系 指导与评估药物制剂的设计与生产 探讨药物结构与药动学之间的关系,研究内容,7,生物药剂学与药物动力学关系,药物动力学是生物药剂学的理论基础和重要手段 生物药剂
3、学是药物动力学与药剂学结合的产物 两者互相渗透,共同发展,8,中药制剂生物药剂学与 药物动力学研究进展,阐明了一些单体中药成分的体内过程 确定中药制剂的用药方案,保证临床用药有效与安全 优选制剂工艺和药物剂型,为剂改提供依据 阐释中医药理论和组方原理 评价中药制剂内在质量,促进中药质量控制科学化,9,第二节 药物的体内过程,系指药物在体内ADME的过程 吸收(absorption) - 分布(distribution) - 转运 代谢(metabolism) 转化 排泄(excretion) -,消除,配置,10,生物膜的结构,11,被动转运(被动扩散) 脂溶扩散(简单扩散) 膜孔转运(限制扩
4、散) 主动转运 易化扩散(促进扩散) 胞饮作用 离子对转运,药物的转运方式,12,被动转运(被动扩散) 指存在于膜两侧的物质顺浓度梯度转运 途径 脂溶扩散:适用于非解离型的脂溶性药物 膜孔转运:适用于直径小于膜孔的水溶性分子 特点 顺浓度梯度转运 不需载体,不耗能 不受共存类似物影响,无饱和现象和竞争抑制现象 转运速度与膜两侧的浓度差成正比,符合一级速度过程,13,主动转运 指物质借助于载体或酶促系统,逆浓度梯度的转运 特点 逆浓度梯度转运 需耗能 转运速度与载体量有关,可出现饱和现象 具有结构特异性,可与结构类似物发生竞争抑制现象 具有部位特异性 受代谢抑制剂的影响,14,易化扩散(促进扩散
5、) 指物质借助于载体,顺浓度梯度转运 特点 不耗能 顺浓度梯度转运 具有载体转运的特征,15,胞饮作用 指细胞通过变形将物质摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外 适用于某些高分子物质:如蛋白质、多肽 特点:具有部位特异性,16,离子对转运 高解离度的药物在体内形成离子对复合物(具脂溶性),以被动方式转动,17,胃肠道吸收:胃、小肠、大肠 口服给药 直肠给药 非胃肠道吸收 黏膜(口腔、鼻、阴道) 注射部位(肌内、皮下、皮内、腹腔) 皮肤 肺部,药物的吸收,系指药物自用药部位进入血液循环的过程,18,指药物自血液向其它体液、组织、器官转运的过程 影响分布的因素 器官血流量和血管透过性 血浆蛋白结合 组
6、织结合与蓄积 血脑屏障、血胎屏障转运,药物的分布,19,器官血流量:,血管透过性:,游离型药物及分子量在200800的小分子药物易透过 脏器不同,血管透过性不同,20,血浆蛋白结合,血液中药物存在方式:游离型、结合型 结合型:不能透过血管壁向组织转运、不能经肝脏代谢、不能由肾小球滤过 游离型:能向组织转运,发挥药效,进行代谢和排泄 结合是可逆过程,有饱和现象,21,指药物在体内发生的化学变化 代谢的意义:改变药物的药理活性(灭活、活化) 代谢的目的:促使药物排出体外 代谢部位:肝脏、其它部位 代谢酶:微粒体酶系、非微粒体酶系,药物的代谢,22,代谢的反应过程 第一相反应:氧化、还原、水解反应
7、第二相反应:结合反应 代谢的种类 只发生第一相反应 只发生第二相反应 经过第一、二相反应 影响因素 药剂学因素:给药途径、剂量、剂型、联合用药 生理因素:性别、年龄、种族、个体、饮食、疾病,23,指原型药物或代谢产物排除到体外的过程 肾脏排泄 肾小球滤过 肾小管重吸收与分泌 影响因素:药物脂溶性、尿pH、尿量 肾外排泄:胆汁(肠道、呼吸、皮肤分泌、乳汁)排泄,药物的排泄,24,药物因素 剂型因素 生物因素,第三节 影响药物制剂疗效的因素,25,药物因素 解离度与脂溶性 溶出速度与溶解度 粒径 晶型,影响因素-1,26,解离度与脂溶性,药物的非解离型脂溶性较高,易透过生物膜 消化道中不同的pH值
8、或其变化会影响药物的解离状态,解离的程度取决于该药的解离常数(pKa)和环境的pH,27,根据Henderson-Hasselbalch方程粗略估计口服药物的吸收: 弱酸: 弱酸性药物在胃中主要以非解离型存在,吸收良好,而弱碱性药物在pH较高的小肠中更有利于吸收 小肠表面积极大,即使是弱酸药物,吸收仍然较好 药物的脂溶性 油/水分配系数,弱碱:,28,溶出速度与溶解度,-难溶性药物溶解度小,溶解缓慢。当药物溶解至胃肠液中的速度小于胃肠吸收速度时,药物的溶出过程即成为吸收过程的限制因素 -溶出速度影响吸收速度,药物起效时间、药效强度和持续时间,29,受扩散控制的溶出过程,依据Noyes Whit
9、ney理论: 其中: dc/dt(药物的溶解速度)、S(药物的表面积)、K(溶解速度常数)、D(扩散系数)、h(扩散层厚度)、Cs(药物的溶解度) 影响因素:升高温度、振摇或搅拌、改变pH、成盐,30,粒径 其中,Sw为比表面积(1g样品具有的总表面积);为密度;d为平均直径 粒子愈小, Sw就愈大,其溶解速度也愈大,故药物疗效也愈高,Sw=6/d,31,晶型 晶型不同,其理化性质可能不同,呈现不同的生物利用度 稳定型药物熔点高、溶解度小,生物利用度低;亚稳定型的药物生物利用度高 引起晶型转变的因素:干热、熔融、粉碎、结晶、混悬等 制剂生产时注意防止亚稳定晶型转化,32,剂型因素 剂型与给药途
10、径 药用辅料 制剂工艺,影响因素-2,33,剂型与给药途径 剂型的差异可以影响药物的释放、溶出、吸收和疗效 不同给药途径中药物吸收的一般顺序是:静脉吸入肌内皮下直肠或舌下口服皮肤 常用口服剂型吸收的一般顺序是:溶液剂混悬剂、乳剂散剂胶囊剂片剂丸剂包衣片剂,34,不同剂型中药物的吸收,注射液体剂型:溶液型、混悬剂型、乳剂型 口服液体剂型:溶液剂、混悬剂、乳剂 口服固体剂型:散剂、胶囊剂、片剂、丸剂,35,药用辅料 亲水性辅料:增大疏水性药物的溶出度 疏水性辅料:影响制剂的崩解和溶出 表面活性剂:双向作用,36,制剂工艺 提取精制:有效成分的质量、数量 制备工艺:有效成分的分散状态 成型工艺:有效
11、成分的释放、溶出,37,肝脏首过效应 用药部位的生理状态 生理条件:性别、年龄、人种、疾病 胃肠道pH值 胃排空速度 胃内容物从幽门向小肠排出的速度 血液循环 血流影响口服药物及注射部位的吸收 饮食,影响因素-3:机体生物因素,38,药物相互作用,39,基本概念:速度过程、隔室模型、常用参数 单室模型单剂量给药 静脉注射给药的血药数据 静脉注射给药的尿药数据 静脉滴注的血药数据 血管外给药的血药数据 多剂量给药,第四节 药物动力学,40,药物转运的速度过程 一级速度过程(线性速度过程) 零级速度过程 受酶活力限制的速度过程:属非线性速度过程,基本概念1,41,一级速度过程(线性速度过程) 药物
12、的移除速率与药量或浓度的一次方成正比 dX/dt=-kX 特点 半衰期与剂量无关 单剂量给药的AUC与剂量成正比 单剂量给药的尿药排泄量与剂量成正比,42,零级速度过程 药物的移除速率与药量或浓度的零次方成正比,即与浓度无关 dX/dt=-kX0 特点: 生物半衰期随剂量增加而增加 适用 恒速静脉滴注的给药速度 控释制剂中药物的释放速度,43,药物动力学模型 系用数学方法模拟药物在体内转运过程而建立起来的模型 类型: 隔室模型 生理药动学模型 药理药动学模型,基本概念2,44,隔室模型,药物动力学中用隔室模型来模拟机体系统,根据药物的体内过程和分布速度的差异,将机体划分为若干“隔室”或称“房室
13、” 同一隔室内,各部分的药物处于动态平衡,但并不意味着浓度相等 类型:单室模型(一房室模型)、双室模型、多室模型 隔室划分的抽象性、相对性、客观性,45,速度常数 描述药物转运(消除)快慢的动力学参数(单位:时间的倒数,如h-1) 具体参数有:Ka、K、Ke、K0、Km、Kbi、Klu等 速度常数具有加和性:Kke+km+Kbi+Klu+,基本概念3,46,表观分布容积(V或Vd) 指给药剂量(D)或体内药量(X)与血药浓度关系的比值(单位:L或L/kg) V=D/C(或X/C) V不具直接的生理意义,不代表体液真正容积 V可反映药物的特性 V可提示药物的分布特点,基本概念4,47,清除率(C
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