缺血-再灌注(病理生理学).ppt
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1、,第十章 缺血-再灌注损伤,卫生部“十一五”规划教材 全国高等医药教材建设研究会规划教材,病理生理学第7版,人民卫生出版社,教学大纲要求,掌握自由基、活性氧、氧反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象及缺血-再灌注损伤的概念及相关英语词汇 掌握缺血-再灌注损伤的发生机制 熟悉其发生的原因、条件 熟悉心肌、脑缺血-再灌注损伤的变化 了解其防治的病生基础,缺血-再灌注损伤 ischemiareperfusion injury,概述 第一节 IRI的原因和条件 第二节 IRI的发生机制 第三节 IRI时机体的功能及代谢变化 第四节 IRI防治的病理生理基础,概述,概念 缺血:供给组织的血液减少 再
2、灌注:缺血后重新恢复血流 缺血-再灌注损伤 缺血的基础上恢复血流后,组织器官 的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI),概述,缺血-再灌注损伤的现象,氧反常 (oxygen paradox),用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后,再恢复正常氧供应组织及细胞的损伤不仅未能恢复,反而更趋严重。,预先用无钙溶液灌流大鼠心脏2min,再用含钙溶液进行灌流时心肌细胞酶释放、肌纤维过度收缩及心肌电信号异常。,pH反常 (pH paradox),缺血-再灌时,迅速纠正缺血组织的酸中毒,反而会加重缺血-再灌注损伤。,钙反常 (
3、calcium paradox),提示:氧、钙和pH可能参与缺血-再灌注损伤的发生和发展,1955年,Sewell结扎狗冠状动脉后,如突然解除结扎,恢复血流,动物室颤而死亡,1966年,Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念,证实再灌注会引起心肌超微结构不可逆坏死,包括爆发性水肿、组织结构崩解、收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗粒形成,在心肌缺血恢复血流后,缺血心肌的损伤反而加重,历 史,认识就从这简单的现象开始,1967年,Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死 1968年,Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤,以后陆续有其它器官缺血-再灌注损伤报
4、道 1972年,Flore研究肾缺血-再灌注损伤 1978年,Modry报道了肺再灌注综合征 1981年,Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时,粘膜损伤更严重 以上说明再灌注损伤几乎可在每一种组织器官发生,缺血-再灌注损伤原因和条件,一、原因 组织器官缺血后血流恢复 如休克治疗 一些新的医疗技术 冠脉搭桥、PTCA、溶栓疗法等血管再通术后 体外循环下心脏外科手术 心脏停搏后的心、肺、脑复苏 其他 如断肢再植,器官移植,经皮冠状动脉腔内成形术 percutaneous transluminal angioplasty PTCA 使用经皮肤送入球囊导管,扩张狭窄冠状动脉的一种心导管治
5、疗技术。 A 送入导引钢丝到狭窄部位 B 送入气囊导管到狭窄部位 C 施压扩张狭窄,缺血再灌注损伤原因和条件,不是所有缺血的器官再恢复血流后都会发生IRI 二、影响因素 1.缺血时间:缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤 可逆性损伤转化为不可逆性损伤 2.侧支循环 侧枝循环容易形成者,不易发生IRI 3.需氧程度 对氧需求高者,容易发生IRI 4.再灌注条件:低压、低温、低pH、低钠、低钙液灌注,可使再灌注损伤减轻;或适当增加K+、Mg2+含量,也有利于减轻IRI,25,缺血-再灌注损伤的发生机制,一.自由基的作用 二.钙超载 三.白细胞的作用,一、自由基的作用,自由基的概念与分类 自由基的
6、代谢 氧自由基生成增多的机制 自由基引起缺血-再灌注损伤的机制,(一)自由基的概念与分类,自由基:外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称 A(X) 其中由氧诱发的自由基称为氧自由基,分为 1.非脂质氧自由基: O2.-,OH. 活性氧:是指一类由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质,H2O2 , 1O2 不是自由基,但氧化作用很强,与氧自由基共同组成活性氧 2.脂质氧自由基:L ,LO ,LOO 3.其他 Cl. CH3. NO.等,NO是精氨酸在一氧化氮合酶(NOS)的催化下产生的气体自由基,缺血再灌注损伤时,白细胞被激活后NOS的活性增强,可大量产生NO,(二)
7、自由基的代谢,O2-是其他自由基和活性氧产生的基础 e- e- +2H+ e- +H+ e- +H+ O2 O2- H2O2 OH H2O OH 为O2.- 和H2O2相互作用的产物,特别是在Fe3+的参与下,使OH 生成加速。 OH 是体内最活跃的氧自由基,对机体危害最大 自由基是机体正常代谢产物,参与许多生理和病理过程。,细胞内自由基的清除,非酶性抗氧化剂: 存在于细胞脂质部分的脂溶性自由基清除剂有VE、VA 水溶性自由基清除剂有VC和谷胱甘肽等 酶性抗氧化剂: 细胞的过氧化氢酶(CAT)及过氧化物酶可清除H2O2 超氧化物歧化酶(SOD)可清除OH,(三)缺血-再灌注时自由基生成增多的机
8、制,再灌注时主要通过以下途径激发产生氧自由基 1.黄嘌呤氧化酶(XO)途径 毛细血管内皮细胞,ATP,2.中性粒细胞 NADPH(NADH)氧化酶 NADPH(NADH) NADP(NAD)He- O2 O2.- H2O2,OH.,1O2,(三)氧自由基生成增多的机制,呼吸爆发,(三)氧自由基生成增多的机制,3.线粒体 缺血缺氧时,ATP产生减少,Ca2+进入线粒体增多,线粒体功能受损 细胞色素氧化酶功能失调 含MnSOD、CAT、过氧化物酶活性降低,4.儿茶酚胺增加和氧化 儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用,但另一方面多的儿茶酚胺特别的它的氧化产物,往往又成为对机体的有害因素。 造成细胞损
9、害的是儿茶酚胺的氧化产物,而不是儿茶酚胺本身。,(四)自由基引起缺血-再灌注损伤的机制,1.膜脂质过氧化增强 (1)破坏膜的正常结构 膜的液态性、流动性减弱,通透性增强 (2)间接抑制膜蛋白功能 离子泵失灵和细胞内信号转导障碍 (3)促进自由基及其它生物活性物质生成 (4)减少ATP生成 线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制,(四)自由基的损伤作用,2.蛋白质功能抑制 使细胞结构蛋白和酶的巯基氧化,形成二硫键,使氨基酸残基氧化,胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物,损伤蛋白质的功能 3.破坏核酸及染色体 可使碱基羟化或DNA断裂,引起染色体畸变或细胞死亡 自由基除造成多种物质氧化外
10、,还可通过改变细胞功能引起组织损伤,生物学与医学中的自由基,自由基啊!你仿佛时刻在显露。 从造奶酪的脂质, 到美酒中的亚硫酸盐, 你在阳光中形成, 在烟雾中漂浮, 你渗入食物, 一旦接触机体,就繁殖增生。 自由基啊!肝脏是你的摇蓝, 药物溶剂、杀虫剂 是制造你的原料。 你的生命力极强, 甚至出没在蘑菇肼天地 古往今来,自由自在。,自由基啊!你生性凶残, 梗塞人的心脏,缩短人的年华, 变异人的基因。 你的成因及原理, 人们在议论纷纷。 自由基啊!你宛如幽灵, 有时纹丝不动,有时无动于衷。 有时转眼即逝,无损秋毫, 有时露出狰狞面目,侵蚀、摧残人们, 分光计、捕捉剂是你的敌人。 自由基啊自由基!
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