医学分子生物学(Medical Molecular Biology).ppt
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1、医学分子生物学,Medical Molecular Biology,第一章 绪 论 Introduction,第一节 分子生物学和医学分子生物学 研究的研究范围 一、分子生物学的主要内容 1. 核酸的分子生物学 2.蛋白质的分子生物学 3.信号转导的分子生物学,二、医学分子生物学的主要内容 (一)人体发育、分化和衰老的分子生物学基础 (二)细胞增殖的分子基础 (三)人体三大功能调控系统(神经、内分泌和免疫)的分子生物学基础 (四)基因的结构异常或表达异常与疾病的关系,(五)应用分子生物学技术进行基因诊断、基因治疗、生物制药和卫生防疫。,第二节 分子生物学的发展史 一、分子生物学的形成 二、分子
2、生物学的发展 第三节分子生物学在医学中的应用 一、人体发育调控和人体功能调控的 分子生物学基础 二、基因与疾病 三、生物工程与生物制药 四、预防医学,第三章 基因组的结构与功能 Structure and Function of Genome,基因(gene): 是核酸分子中贮存遗传信息的遗传单位,是贮存蛋白质多肽链或RNA序列信息及表达这些信息所必需的全部核苷酸序列。,基因组(genome): 细胞或生物体中,一套完整单倍体的遗传物质的总和称为基因组。,结构基因(structural gene): 是指能转录生成RNA或编码多肽链的DNA序列。 假基因(pseudogene): 是指与功能正
3、常的基因序列相似,但无转录功能,或转录产物无功能的基因。,断裂基因(split gene): 又称为不连续基因,即由内含子(非编码序列)和外显子(编码序列)组成的基因。 多数真核生物基因为断裂基因。,非剪接基因(non-splicing gene): 又称为连续基因,即无内含子序列的基因,转录产物无须剪接,可直接用来翻译合成蛋白质。 原核生物基因和少数真核生物基因为非剪接基因。,重叠基因(overlapping gene): 相邻两个或几个基因之间在序列上有重叠现象,这种基因称为重叠基因。 基因家族(gene family): 功能相关的基因构成各种基因家族 。,第一节 病毒基因组 Virus
4、 Genome,病毒(Virus)的组成,病毒 virus,核衣壳 nucleocapsid,包膜(来自宿主细胞膜) envelope,核酸 Nucleic acid,衣壳 capsid,DNA,RNA,(由蛋白质 排列构成),病毒(Virus)的结构,球状病毒的衣壳多具有二十面对称结构,病毒衣壳二十面对称结构,Schematic diagram of human immunodefiency virus(HIV),包膜蛋白,包膜,核酸,衣壳,核衣壳,杆状病毒衣壳为螺旋对称结构,RNA,Protein subunit,烟草mosaic 病毒,一、病毒基因组核酸的主要类型,双链DNA 单股正链D
5、NA 双链RNA 单股负链RNA 单股正链RNA,1、双链DNA,环状DNA,线状DNA,这类病毒基因组DNA复制的类型:,(1)通过DNA复制过程完成基因组复制。大多数DNA病毒基因组属这种类型。,(2)先转录生成RNA中间体,然后再通过逆转录过程完成基因组的复制。如乙肝病毒(hepatitis B virus , HBV)。,核酸分子的正链与负链: 序列与mRNA相同的核酸链,称为正链;与mRNA互补的核酸链,称为负链。,GAATCGTTACCGCGCATAGTTGGC CTTAGCAATGGCGCGTATCAACCG,GAAUCGUUACCGCGCAUAGUUGGC,mRNA,DNA,负
6、链,正链,CUUAGCAAUGGCGCGUAUCAACCG,负链RNA,HBV-DNA的复制机制,正链,负链,线状双链DNA,带有部分单链区 的环状双链DNA,共价闭环双链DNA,闭环,以负链 为模板 进行转录,翻译合 成核 衣壳 蛋白,逆转录,前基因组RNA,核衣壳,RNA 酶H,也可整合入宿 主细胞染色体中,2、单链正股DNA,这类病毒包括自主微小病毒、依赖微小病毒、M13噬菌体。,解链,复制,复制,正股 DNA,负股DNA,双股DNA,正股DNA,复制,翻译,病毒 蛋白质,转录,RNA,包装成 病毒颗粒,负链,正链,可降解,负股DNA,正股DNA,特点: 进入宿主细胞后复制形成双链,并通
7、过DNA复制过程完成基因组的复制;,其基因转录方式类似于真核细胞,即以负链为模板转录生成mRNA。,3、双链RNA 动物呼肠孤病毒和各种噬真菌体属于这类病毒。,CUUAGCAAUGGCGCGUAUCAACCG,GAAUCGUUACCGCGCAUAGUUGGC,特点:通过RNA复制过程完成基因组的复制; 以负链RNA为模板转录生成mRNA。,4、单链负股RNA,特点:进入宿主细胞后复制形成双链RNA,并通过RNA复制过程完成基因组的复制; 复制形成的正链RNA无5帽和3polyA结构,不能作为合成蛋白质的模板;以负链RNA为模板转录生成带有5帽和3polyA的mRNA,可翻译生成病毒蛋白质。,5
8、、单链正股RNA,这类病毒基因组的复制和转录机制有两种: (1)通过RNA复制过程完成基因组的复制;正股RNA既可以作为mRNA,翻译合成蛋白质,也可以包装形成病毒颗粒。 (2)通过DNA中间体完成基因组复制。,转录,逆转录,复制,整合,翻译合成 病毒蛋白质,包装形成 病毒颗粒,病毒 RNA,cDNA,双链 DNA,宿主 DNA,前病毒,二、病毒基因组结构与功能的特点,1、不同病毒基因组大小相差较大,病毒 基因组大小(kb),RNA病毒 小RNA病毒科 7.28.4 披盖病毒科 12 黄病毒科 10 DNA病毒 乙肝病毒 3.2 痘病毒 300,2、不同病毒基因组可以是不同 结构的核酸,病毒
9、基因组的类型,乳头瘤病毒 闭环双链DNA SV40病毒 闭环双链DNA 腺病毒 线状双链DNA 疱疹病毒 线状双链DNA 噬菌体M13 单链环状DNA 脊髓灰质炎病毒 单链RNA 呼肠孤病毒 双链RNA,3、病毒基因组有连续的也有 不连续的,病毒 基因组 核酸分子 连续性 数目,DNA病毒 连续 1 冠状病毒 连续 1 小噬菌体Q 连续 1 流感病毒 不连续 8 呼肠孤病毒 不连续 10,4、病毒基因组的编码序列 大于90% 5、除逆转录病毒基因组有两个拷贝外,其他病毒基因组都是单倍体。,HIV,6、病毒基因有连续的和间断的,间断基因,连续基因,内含子,外显子,编码病毒的各种衣壳蛋白基因,7、
10、相关基因丛集,转录,转录后加工,多顺反子mRNA,mRNA,8、基因重叠,A基因,B基因,9、病毒基因组含有不规则结构基因 (1)几个结构基因的编码区无间隔; (2)mRNA没有5端的帽子结构; (3)结构基因本身没有翻译起始序列。,三、典型病毒基因组介绍 (一)SV40病毒(猴空泡病毒40)基因组,晚期转录区,早期转录区,T,t,VP1,VP3,VP2,Ori,SV40病毒 基因组,早期基因 转录区,晚期基因 转录区,T抗原基因 t抗原基因,VP1 VP2 VP3,调控区,复制起始点 启动子 增强子,(二)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus , HBV)基因组,HBV基因组是由
11、正负两条链组成的带单链区的环状DNA分子,分子中的重要成分有: 1、顺向重复序列(DR):DR1,DR2 2、S区段:S基因、前S1基因、前S2基因 3、C区段:编码HBcAg 4、P区段:编码逆转录酶(依赖RNA的DNA聚合酶) 5、X区段:编码的X蛋白功能不详,DR2,DR1,TP,Primer,()strand,(+)strand,Pres1,Pres2,S,P,polyA,PreC/C,X,Pres1,Pres2/5,RC,PreC,C,X,(三)逆转录病毒基因组,5-帽-R-U5-PB-DLS- gag-pol-env-(onc)-C-PB+ -U3-R-poly(A)n- 3 ,H
12、IV-1,HIV-2,pro,gp120,5-,pol,int,gp41,-3,LTR,gag,RNase H,vpt,vif,tat,vpu,tat,rev,LTR,nef,pol,pro,gp120,5-,pol,int,gp41,-3,LTR,gag,RNase H,vpx,vif,vpr,tat,rev,LTR,nef,pol,env,RRE,env,第二节 原核生物基因组 Prokaryote Genome,一、原核生物基因组结构 与功能的特点 1、基因组通常仅由一个环状 双链DNA分子组成;,大肠杆菌染色体的类核结构,环状DNA,类核中央,2、基因组中只有一个复制起始点;,双向复制
13、,3、具有操纵子结构,I,P,O,Z,Y,A,I mRNA,I,P,O,Z,Y,A,阻遏蛋白,I mRNA,RNA 聚合酶,-半乳 糖苷酶,乳糖 透性酶,半乳糖苷 乙酰化酶,多顺反子mRNA,4、编码顺序一般不会重叠,只有 少数基因存在重叠现象; 5、基因是连续的,无内含子; 因此,转录后不需要剪切; 6、编码区在基因组中所占比例 (约50%)远远大于真核生物基 因组,但又远远小于病毒基因组; 非编码区主要是一些调控序列;,7、基因组中重复序列很少; 8、具有编码同工酶的基因; 9、存在可移动序列,包括插入 序列和转座子; 10、具有多种功能的识别区域, 如复制起始区、复制终止区、转 录起始区
14、、转录终止区等。,二、质粒(plasmid) (一)概念:质粒是细菌细胞内携带的染色体外的能独立进行复制的环状DNA分子。,(二)质粒的遗传控制 1、复制调控系统:控制质粒的拷贝数。,Ori rep基因 cop基因,复制调 控系统,2、分配系统:使质粒在细菌细胞分裂过程中精确分配到子细胞中。质粒中发挥这种作用的区域称为分配区。 3、细胞分裂控制系统:抑制细胞分裂,使细胞分裂与质粒复制协调,避免太多不含质粒子细菌出现。,4、位点特异重组系统:控制质粒在细菌细胞内的多聚体与单体相互转变过程。,位点特异 重组系统,att位点,Int酶,Xis酶,FIS因子,IHF因子,质粒自 身提供,宿主提供,5、
15、质粒的不相容性:具有相同复制起始点和分配区的两种质粒不能共同存在于同一个细菌细胞中,这种现象称为质粒的不相容性。,(三)质粒的类型 1、接合型质粒、可移动型质粒和自传递质粒 2、严谨型质粒和松弛型质粒 3、窄宿主谱质粒和广宿主谱质粒,三、转位因子(transposable element) (一)概念: 转位因子,即可移动的基因成分,是指能够在一个DNA分子内部或两个DNA分子之间移动的DNA片段。在细菌中,则指可在质粒和染色体之间或在质粒和质粒之间移动的DNA片段。,(二)转位因子的类型及其特征,转位因子,插入序列 转座子 可转座的噬菌体,1、插入序列 (insertion sequence
16、 , IS) 特征: (1)是一类较小的没有表型效应的转座因子,长度约7002000bp; (2)由一个转位酶基因和两侧的反向重复序列(inverted repeat sequence,IR)组成; (3)可双向插入靶位点,在插入后的两侧可形成顺向重复序列(direct repeat sequence ,DR),插入序列,IR,IR,转位酶基因,IR,-GAATTCGGCTTAAG- -CTTAAGCCGAATTC-,-GAATTCGGAATTCG- -CTTAAGCCTTAAGC-,DR,2、转座子(transposon,Tn ) (1)特征: 是一类较大的可移动成分; 含有关转座的基因,如
17、转座酶; 带有一个或几个与转座作用无关的但可决定宿主菌遗传性状的基因,如大肠杆菌毒素基因、抗药性基因等。,(2)类型 复合型Tn,IR或 类IR,转座酶 基因,两侧臂结构,基因序列,TnA族,转座酶 (TnpA),阻遏和解 离蛋白质 (TnpR),-内 酰胺酶,反向序列,内解离区,Tn3的结构,接合型Tn 一类可以在细菌间通过接合进行转移的Tn; 无末端反向重复序列,转座后不产生顺向重复序列; 转座方式类似-噬菌体整合的专一性重组。,3、可转座的噬菌体(transposable phage) 是一类具有转座功能的溶源性噬菌体。,(三)转位作用的机制,受体 DNA,供体 DNA,靶位点,转座子,
18、第三节 真核生物基因组 Eukaryote Genome,一、真核生物基因组结构与功能的特点 1、每一种真核生物都有一定的染色体数目,除配子(精子和卵子)为单倍体外,体细胞一般为双倍体;如: 果蝇 8条(4对) 小鼠 40条(20对) 人 46条(23对),2、真核生物基因组远远大于原核生物的基因组,结构复杂,基因数庞大,具有许多复制起始点,每个复制子大小不一;如: 大肠杆菌DNA全长4.6106bp,含4000个基因。 人类染色体单倍体DNA全长3109bp,含34万个基因。,3、真核生物基因都由一个结构基因与相关的调控区组成,转录产物为单顺反子;,内含子,外显子,启动子,增强子,5-UTR
19、,3-UTR,增强子,真核生物 结构基因及其主要调控元件 UTR:非编码区;增强子可以位于基因的上游或下游较远处,4、真核生物基因组中含有大量重复序列; 5、真核生物基因内非编码序列占90%; 6、真核生物基因大多数为断裂基因; 7、功能相关的基因构成各种基因家族 8、真核生物基因组中也存在可移动的遗传因素转座子。,二、真核生物基因组的结构,结构基因,顺式调控元件,基因家族,重复序列,转座子,端粒,(一)结构基因断裂基因,内含子,外显子,hnRNA,mRNA (单顺反子),转录,转录后加工,(二)顺式调控元件(cis-acting elements),启动子 上游启动子元件 增强子 沉默子(负
20、增强子或抑制子) 反应元件 加尾信号,1、启动子(promoter) (1)启动子是RNA聚合酶特异识别和结合的DNA序列,位于基因转录起始点的上游,具有启动基因转录的作用,但本身不被转录。 (2)真核生物基因启动子原件TATA盒。 (3)上游启动子元件CAAT盒、 CACA盒、 GC盒等。,2、增强子(enhancer) (1)DNA中某些序列与相应的反 式作用因子结合后,可增强启动子的作用,提高基因的转录活性,这些序列被称为增强子。 (2)增强子可位于结构基因的上游或下游,距离启动子可远可近,其作用通常与方向和距离无关。,(3)没有增强子,启动子通常无活性;没有启动子,增强子也无法发挥作用
21、。 (4)通常可决定基因表达的时间特异性和组织细胞特异性。,3、负增强子(negative enhancer)或沉默子(silencer) DNA中某些序列与特定的反式作用因子结合后,可抑制启动子的作用,降低基因转录活性,这些序列被称为负增强子。,4、反应元件(response elements) 一些信息分子的受体被细胞外信息分子激活后,能与DNA的特异序列结合,调控基因的表达。这种特异的DNA序列被称为反应元件。如: 热休克反应元件 (heat shock response elements) 糖皮质激素反应元件 (glucocorticoid response elements),5、加
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