肾素-血管经张素系统分子药理学.ppt
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1、肾素血管紧张素系统及其 抑制剂的分子机制,四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室,肾素血管紧张素系统(RAS)包括: 肾素 血管紧张素原 血管紧张素转化酶 血管紧张素 血管紧张素受体。 RAS是循环内分泌系统。,RAS存在于许多局部组织。 如血管、脑、心、肾、肾上腺等组织。 以旁分泌腺、自分泌腺和胞内分泌方式调节器官、细胞的功能。,第一节 RAS的生物学,一、RAS的生物化学 (一)肾素renin 为天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水解酶。 靠近肾小球入球小动脉壁上的颗粒细胞(球旁细胞) 前肾素原(preprorein) 进入血液 球旁细胞 肾素,合成,储存,释放,降解为有活性的,(1)肾内机制 肾
2、小球入球小动脉灌注压降低(11.33kPa) 远曲小管中Na 浓度降低 (2)神经机制 肾交感神经张力增高 (3)体液机制 Ang浓度 ,血浆Na ,K ,ADH浓度 , 雌激素 ,孕激素 。,促进肾素合成和释放的调节因素,(4)细胞内机制 胞内Ca2+ ,细胞内cAMP浓度多肽(AM)、腺苷酸环化酶(AC)活性增加、磷酸二酯酶(PDE)活性抑制、多巴胺。 Ang可产生强大负反馈作用而抑制其释放。 肾素在RAS中的作用 促进Ang合成,为Ang合成的重要第一步,使血管紧张素原转化为血管紧张素。,(二)血管紧张素原(Angiotensinogen),肝、脑、肾中的2球蛋白。 血管紧张素原合成和释
3、放的调节因素 (1) 促进:胰岛素、 Ang 、雌激素、 糖皮质激素、甲状腺素、炎症。 (2) 抑制:肾素 血管紧张素原在RAS中的作用: 为血管紧张素的合成原料。,(三)血管紧张素转化酶(ACE) 为二肽羧肽酶或肽基二肽酶。 广泛分布于全身,主要以胞外酶形式存在于各种细胞膜上。其中血管内皮细胞膜上最多。 基本功能: (1) 水解去掉AngI羧基端的二肽His9和Leu10,使AngI(10肽) Ang(8肽) (2) 降解缓激肽,也降解脑啡肽、神经紧张素、P物质、促黄体素释放激素。,影响ACE合成和释放的调节因素 (1) 遗传因素 (2) 疾病: 结节病,甲状腺毒,心肌梗死,炎症和修复过程中
4、 (3) 激素: 糖皮质激素,雄激素,内皮素,生长因子 (4) 药物: ACEI,(四)血管紧张素 血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素,肾素,ACE,(14肽),(10肽),(8肽),(五) 血管紧张素受体 1. 命名 AT。 亚型则在右下角加上数字。 如AT1、AT2等。 2. 分布 AT1:血管、肾上腺、心、肝、脑、肾。 AT2:胚胎组织、脑组织、肾上腺髓质、子宫、卵巢。,AT1受体亚型组织分布 心脏 1A1B 肺、肝、脑 1A1B 肾 1A1B 动脉 1A1B 肾上腺 1A=1B 脑垂体 1 B 1 A,3. AT1的生物学特性 所有已知的血管紧张素作用都是通过AT1介导。包括: 刺激
5、心肌组织的细胞生长及正性变时、变力效应; 刺激血管平滑肌细胞分裂、增殖,收缩血管平滑肌; 刺激交感神经增加神经递质的释放刺激血管加压素及醛固酮分泌释放,控制水及尿钠排泄。,AT2受体可能与肾小管的重吸收功能、饮水行为的调节以及组织修复有关。 可能还参与脑血流的自动调节,介导内皮细胞合成NO。 此外,还参与生长、细胞增殖、凋亡和不同组织的再生。如抗细胞增殖、调节细胞凋亡的过程。,AT的作用类型及特点 分型 AT1 AT2 作用类型 G蛋白偶联受体 与配基亲和力 AngAng Ang=Ang 特异性激动剂 CGP42122 特异性拮抗剂 Losartan PD123117 EXP3174 PD12
6、3119 SKF108566 放射性受体 3H Losartan 3HEXP985 3H SKF108566 对巯基保护剂的影响 亲和力消失 亲和力增强 信号转导机制 IP3/DAG cGMP cAMP PTPase 基因 359个氨基酸,7 个跨膜区 363个氨基酸,二、RAS的信号传导途径 (一)AT1受体后的信号传导途径 1.磷脂酶的激活路径(早期) 磷脂酶C(PLC) PIP2 IP3、DAG 激活PKC,胞内储存Ca2+释放 激活PLD: Ang PLD 激活PKC DAG 胆碱、磷脂酸,水解,生成,磷酯酰胆碱,激活,水解,水解,(快速、短暂途径-几秒钟内激活,2分钟内恢复),(稍慢
7、、较持久途径-几分钟内激活,持续1h),激活PLA2: Ang PLA2 前列腺素 花生四烯酸 白三烯 羟基二十碳四烯酸 脂氧素,膜磷脂,释放,环氧酶途径,脂氧酶途径,脂氧酶途径,脂氧酶途径,激活,水解,(稍慢、较持久途径-几分钟内激活,持续30min),2. 酪氨酸磷酸化和MAP激酶通路 3. 受体脱敏和信号传导域的建立 4.长时信息活动:氧化状态的调控 (1)PLD反应途径 (2)NADH/NADPH氧化酶激活途径 NADH/NADPH氧化酶 O2 超氧阴离子 脂质过氧化物 H2O2 生长相关基因表达 PLA2、MAP激酶等途径 (二)AT2受体后的信号传导途径,e,SOD歧化,三、RAS
8、的生物学作用,(一) 血管作用 1. 收缩血管(肾、肠系膜、冠状血管) Ang AT1(交感神经末梢突触前膜) 促进NE释放 2. 舒血管反应 Ang 内皮细胞AT1 释放EDRFNO、 3. 缓慢升压效应 局部Ang引起。,PGI2,4. 间接调节血管平滑肌的生长 通过刺激血小板衍生生长因子(ODGF)、转化生长因子-1(TGF 1 )、碱性成纤维细胞生成因子(bFGF )等生长因子的释放而产生。 作为心血管生长刺激因子促进原癌基因(c-fos,c-jun,c-myc)表达,引起血管增生、重构。,(二)促进心肌肥厚 机制: 促进内皮细胞内皮素1 mRNA表达; 促进心脏去甲释放; 刺激成纤维
9、细胞增殖,增加TGF-1释放,继而促进心脏胞外基质蛋白合成、冠脉血管平滑肌和心肌细胞增殖; 活化PKC途径而增加Ca2浓度,诱导心肌细胞凋亡。,(三) 肾脏作用 1. 维持肾小球滤过率 低血容量下有意义。 2. 抗利尿作用 3.直接或促进醛固酮释放增加Na+重吸收; 4.抑制肾素释放,对RAS产生强大负反馈作 用。,(四) 肾上腺作用 促进醛固酮分泌,儿茶酚胺的释放 (五) 中枢神经系统作用 1. 产生饮水行为 2. 产生升压效应 3. 参与中枢自主神经的传递与压力反射弧调节 4. 促进垂体加压素和催产素的释放,促进促皮质激素释放因子作用,双向调节催乳素释放,四、局部组织RAS (一) 心脏R
10、AS 各部位均有血管紧张素原、肾素、ACE基因表达。以右心房最多,心室次之,左心房最少。 (二) 血管RAS (三) 脑内RAS (四) 肾脏RAS,(五)局部RAS与循环RAS的关系,局部RAS独立于循环RAS 目前认为还可通过胞饮作用从血液中摄取肾素,以促进RAS作用,第二节 肾素-血管紧张素系统 与心血管疾病,一、RAS与慢性充血性心力衰竭(CHF) Ang强力缩血管,并诱导去甲释放、诱导内皮素-1(ET-1)生成,导致外周阻力增加而后负荷增加; 促醛固酮释放而使体内水钠潴留,增加心脏前负荷; 影响心肌球蛋白ATP酶活性,加重心肌能量利用障碍;,其中,局部RAS起重要作用: Ang促进心
11、肌细胞mRNA转录和蛋白质合成; 或通过心肌细胞ET-1生成,间接介导心肌肥大; 该过程可能与激活PLC活化DAG、IP3等第二信使系统有关,由该系统再激活L-型钙通道,增加钙浓度而促进原癌基因表达及肽类生长因子表达。,二、RAS与高血压 直接或间接强烈收缩血管; 激活NADH/NADPH氧化反应途径,促进超氧离子产生,氧化灭活舒血管因子EDRF/NO,减弱舒血管效应; 促进血管平滑肌细胞增殖和增加胶原合成,三、RAS与动脉粥样硬化(AS) 诱导血管渗透因子(VPF)mRNA表达,血管壁通透性增加; VPF促进组织因子释放,诱导单核细胞趋化,迁移至内皮细胞表面,致内皮细胞功能不全; 激活NAD
12、H/NADPH 氧化途径,灭活NO而加重内皮损伤; 受损内皮细胞吸附单核细胞,经间隙进入内皮下,化学修饰的LDL可被间隙下巨噬细胞摄取、吞噬,并转变为泡沫细胞堆积于血管内膜下;,诱导病变血管内膜下平滑肌细胞增殖; 诱导内皮细胞凋亡。 四、RAS与缺血性心脏病 收缩冠脉血管,促进去甲效应; 诱导纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)生成,引起血栓; 心脏重构:心肌细胞肥大、增生,间质增生、胶原合成增多,内皮细胞和冠脉小血管增生,左室扩张。,血管紧张素原 激肽原 肾素 肾素 ACEI 激肽释放酶 抑制剂 缓激肽 释放 血管紧张素 (ACE ) EDRFNO 激肽酶 PG 血管紧张素 AT1受体 阻断剂
13、 AT受体 心肌肥大 降解 血管扩张 管壁增厚 醛固酮分泌 血管收缩 外周阻力 顺应性 水钠潴留 血压下降 血压升高,(),(),(),(),第三节 肾素血管紧张素系统抑制剂,一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 卡托普利、依拉普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、贝那普利、美西普利、福辛普利、西拉普利、培哚普利等。 (一)降压作用 舒张动脉和静脉 2.增加心、脑、肾血流量 3.逆转心血管病理性重构,4. 促进内皮细胞保持完整的功能 作用机制,血管紧张素原 激肽原 肾素 肾素 ACEI 肽释放酶 抑制剂 缓激肽 释放 血管紧张素 (ACE ) EDRFNO 激肽酶 PG 血管紧张素
14、AT1受体 阻断剂 AT受体 心肌肥大 降解 血管扩张 管壁增厚 醛固酮分泌 血管收缩 外周阻力 顺应性 水钠潴留 血压下降 血压升高,(),(),(),(),ACEI活性与卡托普利结合示意图,Zn2+,H,O,-S CH2 CH C N CH C O,CH3,O-,+,血管紧张素转化酶,卡托普利,(二)抗充血性心力衰竭,1.降低心脏前后负荷,由此降低舒张期室壁张力和收缩期张力,改善心功能。 2. 降低外周阻力和平均动脉压,提高运动耐受量,增加心脏指数。 3.预防和逆转左室肥厚 使PKC、无法激活,降低细胞内钙释放和钙内流,由此抑制早期应答基因c-fos,c-jun,c-myc表达,抑制DNA
15、合成而防止或逆转心肌肥厚。,4.抑制交感神经末稍释放NE和内皮细胞分泌内皮素1, 防止细胞内Ca2超负荷,降低心衰时心律失常发生率。 (三)抗心肌缺血作用 1.同抗充血性心力衰竭1、2、4作用; 2.保护组织细胞抗氧化机制,减轻氧自由基对缺血性心肌细胞损伤; 3.诱导预适应以减轻心肌缺血损伤。,(四)抗动脉粥样硬化 1.抑制循环和局部组织RAS活性: 巨噬细胞膜AT PLA2、PLC 胞内 Ca2+ LDL氧化修饰 原癌基因表达 血管平滑肌细 胞增殖、移行 2.预防经皮腔内冠脉成形术(PTCA)再 狭窄。,Ang,激活,促进,诱导,促进,ACEI,临床应用,高血压 充血性心力衰竭 冠心病 糖尿
16、病性肾病,二、AT拮抗剂 有关AT拮抗剂的研究始于1976年。 第一个被发现的药物是肽类化合物:Saralasin(沙拉新)。 80年代初,日本学者首先发现了某些甲基咪唑的非肽类化合物,将其命名为S-8307, S-8308。并进行了结构修饰,由此得到了EXP6155,EXP6803。 后两个化合物分别较前两个化合物的效能强10倍和100倍。且产生剂量依赖性降血压作用。,Du Pont Merck制药公司以这类化合物为先导物,在90年代研制成可供口服、无激动活性的系列药物。 Losartan (洛沙坦)为第一个上市的AT拮抗剂。作为抗高血压药于1994年在瑞典用于临床。 1998年在中国上市(
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