张玉琥杂质研究及案例分析.ppt
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1、杂质研究及案例分析,主讲人:张玉琥 讲习组成员:于红 成海平 药品审评中心 2011.5,提纲,一、前言 二、杂质研究的基本要求及研究思路 三、案例分析 四、小结,一、前言,一、杂质研究在药品研发中的地位 二、存在的主要问题和差距,杂质研究的重要地位,杂质任何影响药物纯度的物质 包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂 本讲主要讨论有机杂质 杂质来源工艺杂质、降解产物等 工艺杂质:工艺过程中引入的杂质,包括起始原料及可能带入的杂质、中间体、副产物等 降解产物:药物降解产生,如水解、氧化、开环、聚合等反应产物,与药物的结构特征密切相关,杂质研究的重要地位,保证药品安全有效是研发及评价所要遵循的基 本原则
2、 杂质研究是药学研究(CMC)的重要内容,同 时也直接涉及到药品的安全有效性 药理活性或毒性杂质安全性 普通杂质,控制纯度有效性,存在的主要问题和差距,杂质谱未分析或分析不到位; 杂质分析检查方法缺乏针对性; 杂质限度的确定依据不足; 忽视杂质研究与其它研究工作联系; ,质量研究主要问题分析,源自过渡期集中审评品种(2000个),二、杂质研究的基本要求及研究思路,相关技术指导原则 杂质谱分析 研究建立检查方法 进行充分的方法验证 确定合理的杂质限度 超过目标限度时的考虑 仿制药杂质研究的特点 杂质研究与其它研究工作的关系,相关技术指导原则,化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方
3、法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 ANDAs:Impurities in Drug Substances,FDA ANDAs:Impurities in Drug Products,FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedures Q2B Validation of Analytical Procedures:Methodology Q3A (R) Impurities in New Drug Substances Q3B (R) Impurities in New Drug Products,杂质谱分析,可能的杂质
4、 原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 原料药贮存过程中可能产生的降解产物 制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物,杂质谱分析,依据合成工艺,分析可能产生的工艺杂质 起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物 例:盐酸曲美他嗪中哌嗪,杂质谱分析,基于结构特征,分析可能的降解产物 例:罗库溴铵中杂质C,杂质谱分析,通过强降解实验,分析研究降解产物 考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。 必要时,可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。 与理论分析结果进行对比,杂质谱分析,研发过程中检测到的实际存在的杂质 对超过鉴定限度的杂质鉴定结构,分析研究其来源 工艺杂质? 降解产物?
5、 其它来源?,杂质谱分析,参考信息: 通过被仿药品质量标准(仿制药) 国家标准中的已知杂质 EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质,杂质谱分析,参考信息: 通过被仿药品实际测定结果获取杂质信息(仿制药) 采用适当的检查方法(LC/MS等),对被仿药品进行实际测定,对其杂质情况(杂质种类、杂质含量)进行研究分析 应关注被仿药品是否有良好的研究基础,研究建立检查方法,基础和经验 明确杂质检查的目标(基于杂质分析) 了解常用方法(例如HPLC、TLC、GC等)的特点 了解杂质和药物的特性 充分的文献调研 既往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整 多种方法的相互比较、相互补充,研究建立检查方法,例
6、:氟哌利多注射液 BP及USP均采用HPLC法检查有关物质 BP限度:单一杂质0.25,总杂质0.5 原料药原国家标准,TLC法(除主斑点外不得有其它杂质斑点),TLC法实验结果 光照10天含量(UV法)下降10,未检出杂质斑点 影响因素、加速和长期实验,样品均未检出杂质斑点 HPLC法实验结果 杂质达7以上 方法的比较研究显示,TLC法不适于本品的有关物质检查 CP2010版,改用HPLC法,例:盐酸舍曲林,有7个已知杂质A-G 杂质A:非对映异构体 杂质B、C、D:工艺杂质 杂质E(扁桃酸):拆分试剂 杂质F:降解产物 杂质G:对映异构体,例:盐酸舍曲林 采用一种方法不能有效控制所有杂质
7、针对不同杂质,采用不同方法进行控制 HPLC法:杂质E(拆分试剂)0.2 GC法:杂质C和D总量0.8 杂质A、B、F均0.2 其它单一杂质0.1,总杂质1.5% 手性HPLC,杂质G(对映异构体)1.5,充分的方法验证,灵敏度(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等 定量实验:关注和验证准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性 限度实验:至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性,充分的方法验证,专属性研究 原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查(二极管阵列检测、质谱检测)
8、,充分的方法验证,线性、定量限、检测限等 采用杂质进行相关试验 关注杂质紫外吸收特征,确定适宜的检测波长 关注杂质相应因子,例:盐酸左布比卡因注射液 2,6-二甲基苯胺为毒性降解产物 BP(布比卡因注射液):对照品比色法,400ppm 上市同品种:采用HPLC杂质对照品法 研制产品:方法学研究未针对该已知杂质进行验证,确定合理的杂质限度,核心是杂质的安全性 相关技术指导原则的要求(决策树) 论证杂质安全性的相关文献资料 杂质安全性研究资料 上市产品中杂质量不能超过进行安全性研究样品中杂质量 被仿药品的质量标准,杂质种类和水平(仿制药),确定合理的杂质限度,原料药杂质限度 化学药品指导原则化学药
9、物杂质研究技术指导原则.pdf,例:盐酸帕罗西汀 EP、USP收载,列出7个已知杂质A-G HPLC法:控制杂质A(去氟物)0.3,其它单一杂质0.1%,总杂质不得过0.5 手性HPLC控制杂质D(对映异构体)不得过0.2,例:盐酸帕罗西汀 杂质G:遗传毒性杂质,为工艺杂质 EP、USP均规定该杂质不得过1ppm 具体品种:根据采用的工艺进行分析,是否存在该杂质 如果存在,应研究建立适当的方法进行控制, 限度:不得过1ppm,超过目标限度时的考虑,采取措施降低杂质至目标限度以下(首选) 完善精制方法 优化合成工艺 控制原料及中间体的纯度 变更合成路线 完善包装及贮藏条件(针对降解产物) 完善制
10、剂处方工艺(针对降解产物) 进行杂质安全性研究 采用含有杂质的原料药或制剂 采用分离的杂质单体,超过目标限度时的考虑,杂质结构决策树 化学药品指导原则化学药物杂质研究技术指导原则.pdf,仿制药杂质研究的特点,参考信息:被仿产品的相关信息(质量标准、实测结果等) 目标:杂质水平不超过被仿产品 杂质对比研究:重要的研究手段 前提:被仿品的杂质已得到充分研究,安全性已得到论证,仿制药杂质研究的特点,杂质对比研究结果分析 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少,无超过鉴定限度的新杂质;各杂质含量不超过被仿品 试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少,无超过鉴定限度的新杂
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