《15章抗帕金森病药.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《15章抗帕金森病药.ppt(45页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、抗帕金森病药,Drugs for the Treatment of Parkinsons Disease,张晓杰 中南大学药学药理学系,帕金森病 (Parkinsons disease,PD),又称震颤麻痹,是以静止震颤、肌肉强直和进行性运动迟缓为主要临床表现的神经系统退行性疾病,多在50岁以后发病,典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓及姿势平衡障碍,静止震颤: 肌肉僵直: 铅管样强直 面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损: 慌张步态 写字过小征 植物神经功能障碍: 汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌 精神症状和智能障碍: 抑郁 智能缺陷,严重时痴呆,病因分类:,原发性: 慢性进行变性
2、,病因不明,与年龄老化、 环境因素或家族遗传因素有关 继发性: 脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、 脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部 分表现。,发病机制,1. 黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经功能失衡学说,多巴胺能神经元中多巴胺含量降低,多巴胺能神经功能减弱,胆碱能神经元活性相对增强,致使锥体外系功能亢进,发生震颤麻痹,正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位,那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡,这是黑质神经元减少的缘故。,18F-氟多巴是L-dopa的同类化合物,其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性,从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情的严
3、重度。 PET显示:PD病人的纹状体区的18F-氟多巴的积聚明显较正常人低。,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,DA,ACh,(-),(+),2. DA的氧化应激-自由基学说,正常时,DA代谢产生H2O2,需过氧化氢酶等清除 老年人,酶的含量活性减少(PD病人更少),H2O2在Fe3+ 催化下氧自由基生成增加,攻击DA能神经元,PD治疗策略,(1) 增强DA能神经的功能:,增加DA,激动D2受体,拟多巴胺药,左旋多巴 Levodopa 卡比多巴 Carbidopa,硝替卡朋 Nitecapone,溴隐亭 Bromocriptine 利修来得 Lisuride 培高利特 P
4、ergolide 阿扑吗啡 Apomorphine,司来吉兰 Selegiline,促进DA释放,金刚烷胺 Amantadine,(2) 降低中枢ACh的作用,(3) 抑制H2O2、O2-对DA神经元的损伤,中枢抗胆碱药,抗氧化剂,苯海索 Benzhexol 苯扎托品 Benzatropine,司来吉兰VitE,(1),拟多巴胺药,L-多巴,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶,L-芳香族氨基酸脱羧酶 (AADC),DA,MAO,COMT,肾脏排出,重摄取,左旋多巴(levodopa,L-多巴),左旋多巴 多巴胺 终止作用,脱羧酶,摄取,MAO COMT,外源性L-多巴治疗的机制,外周L-多巴,血脑屏障,
5、纹状体突触前,DA能神经末梢,AADC,DA,外周AADC,95 ,DA,治疗作用,副作用,1%,体内过程 口服后0.5-2h 达高峰,吸收程度受到多种因 素的影响,如胃排空延缓,胃液酸度增高或高 蛋白饮食等均可降低其生物利用度 约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢,被 AADC转化成DA 其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴 脱羧酶脱羧,变为多巴胺,不能透过血脑屏障,临床应用,各类型PD病人,80%症状明显改善,20%可恢复正常运动,特 点 1)轻症好,重症差;年轻好,年老差 2)肌强直和运动障碍好,肌震颤差 3)起效慢,作用持久: 用药23周后才出现体征的改善, 16个月后才获得最大疗
6、效。,仅1%左旋多巴进入CNS 影响生物利用度,外周脱羧形成的多巴胺不能通过血脑屏障 外周不良反应,L-多巴治疗的缺点:,长期应用中枢症状,不良反应,进入脑内L-多巴不到用量的1%,在外周形成大量DA,(一)早期反应,胃肠道反应 (80%): 厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等 机理:直接刺激胃肠道;延髓呕吐中枢D2受体兴奋,体位性低血压(30%)、心律失常,机理:DA激动DA、受体;抑制NA释放,心血管反应:,(二)长期反应,不自主异常运动:舞蹈症,机制:DA受体过度兴奋,服用2年以上发生率达90,处理:DA受体阻断药“左旋千金藤定碱”,“开 - 关现象”: “开”时活动正常或几近正常,“关”时
7、突然出现严重帕金森症状,两种现象可交替出现,严重妨碍患者的日常活动,机制:脑内DA储存能力下降,处理:心宁美控释剂;DA受体激动药 MAO抑制药;调整用药方法,精神障碍,引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦 和情感抑郁等,机制:L-dopa有可能完全失效,处理:改用非经典安定药如氯氮平治疗,治疗应用,应用L-dopa治疗的数年内,患者疗效稳定,近乎达到完全改善的程度 长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后,约半数病人失效,只有25患者仍可获得良好效果 据流行病学调查,与未服L-dopa的PD患者比较,服用者明显延长生命时间,提高生活质量,药物相互作用,(1)VitB6 可增强AADC的作
8、用,降低疗效 (2)吩噻嗪类、丁苯酰类、利舍平可引起药 源性PD,对抗L-dopa的作用 (3)抗抑郁药、非选择性MAO抑制药可加重 L-多巴的外周不良反应,如何增加左旋多巴的疗效,减少不良反应?,卡比多巴(carbidopa),L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂(包括多巴脱羧酶),抑制外周脱羧作用,增加疗效,减轻副反应,其作用不受VitB6干扰,卡比多巴L-多巴:心宁美,单用无效,不易通过血脑屏障,苄丝肼L-多巴:美多巴,A:单独应用L-dopa,B:L-dopa与carbidopa合用,用法: carbidopa与levodopa之比1:10合剂:sinemet,司来吉兰:,硝替卡朋:,对肠道MA
9、O-A 无效,选择性MAO- 抑制剂,降低纹状体内DA降解,增加疗效,减少不良反应,消除“开 - 关现象”,抗氧化剂,保护黑质DA神经元: 司来吉兰VitE:DATATOP方案,抑制儿茶酚-邻-甲基转移酶(COMT),提高纹状体L-dopa及DA,与卡比多巴合用,只抑制外周的COMT,金刚烷胺:多种方式加强DA功能,溴隐亭,阿扑吗啡,利修来得,培高利特,主要激动D2受体; 不良反应多;适用 于不能用左旋多巴治疗的病人,促L-dopa 进入脑循环,其机制可能与阻断兴奋性氨基酸受体有关,增加DA合成、释放;减少DA再摄取,(2) 降低中枢ACh的作用,在L-dopa问世前的一个多世纪时期,抗胆碱药
10、一直是治疗PD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置 阻断中枢M受体,减弱纹状体中ACh的作用,其疗效不如左旋多巴 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效 抗胆碱药与L-dopa合用,可使半数以上的患者得到进一步改善 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效,苯海索 Benzhexol (安坦),口服易从胃肠道吸收 通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用 抗震颤效果好,也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差 不良反应与阿托品相似,但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用 一般用于不能接受L-dopa或DA受体激动药及抗精神失常药所致PD病人,苯扎
11、托品 Benzatropine(苄托品),作用近似阿托品,具有抗胆碱作用 有抗组胺和局部麻醉作用 对大脑皮质运动有抑制作用 用于治疗PD和药物引起的PD症状 外周副反应轻,左旋多巴使用“细水长流,不求全效”原则:,3-5年内疗效显著,可维持7-8年;其后作用减弱至消失,不能阻止病情发展,长期应用,特别剂量过大时,脑内DA升高,在MAO-催化 下产生大量自由基,加重神经元变性:是本品久用后疗效渐 减的促成因素之一,运动障碍症状不明显者一般不用,PD治疗新思路:,氧化应激-自由基学说: 抗氧化治疗,采用MAO-BI 和 维生素E 等作为治疗早期PD的首选方案, 以保护神经细胞,延缓PD病变进程 (
12、需长期临床实践反复论证),MAO-BI抗氧化剂(VitE)左旋多巴:,原则:在病情许可下,尽量延缓使用左旋多巴的时间;这是 PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变,联合用药主要优点: 1、提高左旋多巴疗效(增效) 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量(7080%),第二节 抗老年性痴呆药,老年性痴呆:由器质性的脑损伤导致的智 能障碍, 表现为记忆力、判 断力、抽象思维能力的丧失 1.阿尔茨海默痴呆(Alzheimers Disease,AD),即原发性痴呆,占70,65岁人群为5;95岁人群为90以上 2.血管性痴呆(VD) AD病程320年,确诊后平均存活10年 先有精神死亡,继之肉体
13、死亡,本病的组织学变化特征: 老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积 认知和记忆的解剖学基础:海马组织萎缩 认知和记忆的功能基础: 胆碱能神经兴奋传递障碍 神经元数目减少,AchR变性。 治疗:以改善症状为主 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗药,一. 胆碱酯酶抑制药,他克林(Tacrine) 作用:(1)抑制AchE(可逆性),Ach量(主要作用) (2)促Ach释放,激动M、N受体 (3) NMDA、5-HT浓度 (4)促进脑细胞对GS的利用,改善细胞缺 O2、老化所致认知和记忆力的降低 应用:轻、中度AD,为同类最有效的药物之一 不良:肝毒性,消化道反应,多奈哌齐(Do
14、nepezil):不良反应少,患者依从性 好。适用于轻、中度AD患者 加兰他敏(Galanthamine):疗效与他可林相当,无 肝毒性。适用于轻、中度AD患者 石杉碱甲(Huperzine,哈伯因):为我国学者从中药 千层塔中分离的生物碱 艾斯能(Exelon):选择性抑制大脑皮层和海马的 AchE活性,明显 认知能力 特点:安全、有效、不良反应轻,适于伴有心、 肝、肾等疾病AD患者,为极有前景的药物,二. M受体激动药,占诺美林(Xanomeline) 沙可美林(Sabcomedine),作用:选择性激动M1受体,对M2M4作用很 弱,改善AD的认知功能和行为能力,应用:口服心血管和消化道
15、反应,拟改为皮 肤缓释剂,作用:选择性激动M1受体,应用:显著提高认知能力,安全、依从性好,三. 神经细胞保护和代谢激活药,该类药物能改善脑血管性、脑外伤性认知及记忆功 能障碍 美金刚胺(Memantine) 作用:非竞争性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDA),降低“氨基酸兴奋毒性”,逆转钙 超载和细胞凋亡 是第一个通过拮抗NMDA受体治疗阿尔茨海默病和血 管性痴呆的有效药物 应用:(1)中度和重度阿尔茨海默病,常与AchE 抑制药合用 (2)神经性疼痛、舞蹈病等N系疾病,吡拉西坦(Piracetam)(脑复康、酰胺吡酮) 作用:抗缺O2、增加能量合成 促核酸和蛋白质合成 促Ach合成和DA释放 改善认知,明显 记忆力 应用:(1)脑缺氧、脑外伤、脑血管意外、酒 精、药物或CO中毒引起的记忆障碍 (2)低能儿童 智力,吡硫醇(Pyritinol)(脑复新) 都可喜(Duxil) 改善脑代谢,提高智力和记忆力 均可致畸,孕妇禁用,四、钙拮抗药,尼莫地平(Nimodipine): 作用机制:阻Ca2+进入细胞,抑制平滑肌收缩,解除血管痉挛 作用特点:选择性作用于脑血管平滑肌,扩张脑血管,增加血流量,显著减少缺血性脑损伤 临床应用: 蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期 缺血性神经元保护和血管性痴呆,
链接地址:https://www.31doc.com/p-3404346.html