抗雌激素类药物.ppt.ppt
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1、第六章 雌激素及抗雌激素类药物,第二节 抗雌激素类药物,抗雌激素类药物是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。 常用药物有:氯米芬及他莫昔芬。 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERM)对子宫和乳腺表现为雌激素拮抗作用,对骨及脂代谢则表现为激动作用。,常用药物: 氯米芬 (clomiphere,克罗米芬)氯菧酚胺 他莫昔芬(tamoxifen ) 雷洛昔芬(raloxifene ) 托瑞米芬(toremifene),一、来源和化学,他莫昔芬属于三苯乙烯衍生物,这类化合物可呈现雌激素和抗雌激素的多样生物活性。总的说来,顺式结构
2、(Z)的药物表现为抗雌激素效应,而反式结构(E)化合物则表现为雌激素活性。 托瑞米芬也是一个在R2位上以氯替代的三苯乙烯类化合物。,雷洛昔芬具有苯并噻吩核,对ER、ER的亲和力都很大。 氯米芬是三苯乙烯化合物,均能与ER、ER结合。,二、体内过程,口服易吸收,一般在给药后48h血药浓度达峰值。 主要在肝代谢,部分药物的代谢产物仍具有一定的药物活性,故t1/2较长,他莫昔芬=411d,雷洛昔芬=28h,氯米芬=57d。 代谢产物主要从肠道排出,部分从肾排除。,三、药理作用,选择性ER调节活性,不同的药物对不同部位的ER起到不同的作用(激动或拮抗)。 ER拮抗作用: 抑制乳腺肿瘤细胞增殖(他莫昔芬
3、、雷洛昔芬); 对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用(氯米芬); ER激动作用: 刺激子宫内膜生长;(他莫昔芬) 对抗骨吸收;降低总胆固醇、LDL;(雷洛昔芬) 对男性能刺激Gn分泌,增强精子的生成。 (氯米芬),四、临床应用,(一)乳腺癌 他莫西芬单独应用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚期乳腺癌的发生率;对ER阳性的乳腺癌有效率为50%,对ER、PR阳性者有效率为60%70%。 (二)骨质疏松 雷洛昔芬降低长骨远端和椎骨的骨丢失率,使椎骨骨折率降低50%。,与长期E2影响有关的因素导致乳腺癌相对危险度 生殖内分泌学(第五版)p782,乳腺 密度,血浆 E2,骨骼 密度,初产 晚,绝经后 体重增 加,晚
4、绝 经,腰臀 比,HRT P+E,初潮 年龄 12,HRT 单E,OOX 年龄 35,来自NSABP(national surgical adjuvant breast and bowel project)研究结果: 13388名妇女随机分为安慰剂组和他莫西芬组(20mg/d),入选的标准为中度到高度乳腺癌风险者,每5年乳腺癌发病率: 安慰剂组为 47/1000, 他莫西芬组为 23/1000, 相对危险度为0.50。,(三) 促排卵 氯米芬能对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用,促排卵。 (四)改善男性生殖功能 促进Gn分泌,促进精子生成,评价男性生殖系统功能。 氯米芬实验:先测定LH、FSH和
5、T的基础值,开始时每天氯米芬200mg,分2次口服,共lO天。服药后第9、10天,分别测定血浆LH、FSH及睾丸酮,采血间隔20分钟,每天采取血标本3次,将3次的血混合后测定。 结果分析:正常人LH增加72-245;FSH增加45130;睾丸酮增加22-40。,五、常用药物,氯米芬(clomiphere) 他莫西芬(tamoxifen) 托瑞米粉(toremifen) 雷洛昔芬(laloxifen),氯米芬,氯米芬(clomiphere),枸橼酸氯菧酚胺,具有顺式、反式2种同分异构体。 【体内过程】 口服后胃肠道吸收好,在肝中代谢,经胆汁缓慢排泄,原形药及代谢物都经肠道排出。血浆t1/2长,约
6、57d,因其大部分与血浆蛋白结合。存在肠肝循环,并在脂肪组织中有蓄积。E-异构体吸收少,比顺式Z-异构体消除迅速,【药理作用】 有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。 1 对下丘脑垂体轴功能良好并能产生足够雌激素的患者可诱发其排卵。 竞争性阻抑雌激素与受体的结合,对抗内源性雌激素的负反馈,使促性腺激素分泌增加。 在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制作用; 在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负反馈作用, GnRH释放增加。 2促性腺激素释放增加,可促进男性精子生成。,【临床应用】 治疗无排卵不孕症和男性不育症。 WHO将无排卵妇女分3类: WHO:内源性Gn降低,内源性E产生很低; W
7、HO:无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的妇女; WHO:卵巢早衰。 氯米芬对WHO无排卵效果最好。,【不良反应】 最常见卵巢增大、囊肿形成、潮热、腹部和盆腔不适或疼痛。 偶有恶心、呕吐、乳房胀痛、异常于宫出血、体重增加、头晕,短暂视觉障碍,偶见皮肤过敏,肝功能异常和黄疸等。,【禁忌证】 卵巢囊肿、妇科肿瘤患者、孕妇、肝肾功能不全者禁用。多囊卵巢患者,应给予低剂量,以防卵巢进一步增大或形成囊肿。发现有视觉障碍应停止治疗。 【制剂与用法】 1.无排卵不孕症:月经周期第5日开始服用,50mg/d,连用5日,闭经者可在任何时间开始服用;若不发生排卵,100
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