CYP450酶与药物相互作用.ppt
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1、,肝脏微粒体混合功能氧化酶系统,细胞色素P450氧化酶,简称P450酶 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳(CO)的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 Cytochrome P450,CYP,P450酶,复合:药物首先与氧化型细胞色素P450 Fe3+结合成复合物。 还原:P450 Fe3+-药物接受还原辅酶提供的电子,由辅酶细胞色素C还原酶传递,还原成P-450 Fe2+药物。 接受一分子氧;P450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。 再接受电子还原: O2PFe2+药物再接受两个电子,由NADPH提供或由还原辅酶供给,NADH-细胞色素b5还原酶传递,激活分子
2、氧成两个离子氧。 氧化:一个离子氧使药物氧化,另一个与氢结合成水。同时,P450- Fe2+失去一个电子,而氧化再生成P450- Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作用。,族:氨基酸有40%以上的同源性,族用阿拉伯数字,如CYP1、CYP2 亚族:氨基酸顺序有55%以上同源的酶组成,亚族用大写英文字母,如CYP1A、CYP2D 具体的酶,用阿拉伯数字加以区分,如CYP1A2、CYP2D6,基因则用CYP2D6表示,主要位于肝脏 也见于肠道、肾脏和脑内,涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3 3个家族中7种重要的亚型:CYP1A2、CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2C1
3、9、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4 与心血管药物代谢关系密切的有CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CPY2D6、和CYP3A4,CYP450 Activity in the Liver,Relative Importance of P450s in Drug Metabolism,Relative Quantities of P450s in Liver,CYP3A (30%),CYP3A(55%),CYP2D6(20%),CYP2D6(4%),CYP1A2,CYP1A2(13%),CYP2C,CYP2C(15%),CYP2E1,CYP2E1,Shimada T et a
4、l. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.,酶的底物(Substrates) 抑制剂(inhibitors) 药酶活性减弱,使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂(inducers) 药酶活性增强,使其他药物或本身 代谢加速,占代谢性相互作用的23%,竞争性抑制:通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时,会产生底物这间的竞争,抑制彼此的代谢。 机制基础抑制:也叫自杀性抑制,如大环内酯类经CYP3A4代谢,代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制:指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用,缺乏选择性。
5、如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2,常见P450酶抑制强度分级,,Company Logo,表2 常见药酶诱导剂,常见P450诱导剂,由于P450酶具有遗传多态性,使药物代谢存在着种族和个体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。,P450酶遗传多态性,超强代谢型(ultra-rapid metabolizer,UM) 快代谢型(extensive metabolizer,EM ) 中间代谢型( intermediate metabolizer,IM) 慢代谢型(poor metabolizer,PM ) CYP2C19 日本人约20% 白种人约3% CYP2
6、D6 日本人约0.7% 白种人约7% 质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多?现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍,它是被CYP2C19代谢,而日本人中五分之一为PM者,目前发现人类CYP1家族包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1 其中CYP1A2与药物代谢关系最为密切,占肝脏总P450酶含量的13% CYP1A2的底物包括茶碱、咖啡因、普萘洛尔、维拉帕米和R-华法林 CYP1A2抑制剂 强-氟伏沙明、西咪替丁 弱-氟西汀、奈法唑酮 CYP1A2诱导剂:吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、苯妥因,在P450超家族中,CYP2是最大的家族,有15个亚家族,CYP2C是最大的亚家族
7、,其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢关系密切。 CYP2C19具有基因多态性,底物:胺碘酮、氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、S-华法林、西洛他唑 抑制剂:胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代谢物、氟康唑,底物:普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑 抑制剂:强酮康唑、奥美拉唑 中氟伏沙明 弱氟西汀、文拉法新 诱导剂:利福平,PPI中的奥美拉唑可抑制CYP2C19,而氯吡格雷需要通过该酶转换成活性代谢产物 氯吡格雷的患者中,约有2%14%是氯吡格雷弱代谢者,CYP2C19基因变异是其中一个原因,CYP2D6是人类唯一有活性的CYP2D亚族酶,占总量的4%,
8、但其参与代谢的药物却占总CYP 代谢药物的20 %,最具有基因多态性。 与其他的P450酶不同,CYP2D6不能被化学物质诱导。但是在妊娠的快代谢妇女体内,美托洛尔、可待因的代谢速度加快,提示CYP2D6可被 生理因素诱导。 具有饱和性,药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制,底物:抗心律失常药物(普罗帕酮、美西律)、尼莫地平、卡托普利、普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、西洛他唑、三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂、阿片类、抗肿瘤药物 抑制剂:胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替丁、氟西汀,体内美托洛尔主要经CYP2D6的代谢,胺碘酮是CYP2D6的弱抑制剂,而其代谢物去乙胺
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- CYP450 药物 相互作用
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