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1、1,第十九章,镇 痛 药,2,第一节 概 述 疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉,常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。 它既是机体的一种保护性机制,提醒机体避开或处理伤害,也是临床许多疾病的常见症状。 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应,还可引起机体生理功能紊乱,甚至诱发休克。 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。,3,躯体痛(Somatic pain):快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。 内脏痛(Visceral pain):对牵张、炎症刺激敏感。 神经痛 (Neuropathic pain):多由神经损伤或兴奋性增高引起,呈发作
2、性或持续性,一般镇痛药无效。,4,痛觉及其传导通路 机体受到伤害性刺激时产生的不愉快感觉。 痛觉感受器受刺激传入神经感觉中枢,麻醉药,解热镇痛药,镇痛药,概述,5,可缓解疼痛的药物,镇痛药作用于中枢,选择性消除或缓解痛的感觉,不影响意识及其他感觉。剧痛 解热镇痛药外周作用为主。减少炎性介质对感觉神经末梢的刺激。钝痛 麻醉药局麻药阻断外周神经冲动传导,痛觉不能传达给大脑 卡马西平等 解痉止痛药阿托品等,6,镇痛药发展简史,最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium) 1803年,德国药师Sertrner提纯出吗啡 1832年,Robiquet发现甲基吗啡(可待因) 1874年,二乙
3、酰吗啡(海洛因)合成。 第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物,具有强大的镇痛作用,可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。,7,镇痛药(Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下,能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪(恐惧、紧张、不安等)。 镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。,8,其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强,用于剧痛的药物,在镇痛时,意识清醒,其它感觉不受影响,但能成瘾,这类镇痛药称为麻醉性镇痛药, 属本章叙述范围。 其二是作用部位不在中枢,缓解疼痛作用较弱,多用于钝痛(如头痛、牙痛等) ,同时具有解
4、热、抗炎作用解热、镇痛、抗炎药,属第二十章内容。,9,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,1. 研究简史 1962年,我国学者邹刚等在脑室内注射微量 (10g)吗啡,确定吗啡的镇痛部位在丘脑第 三脑室周围及导水管周围灰质。 1973年,Terenius、Snyder和Simon分别证实体 内阿片受体的存在。 同年用放射性标记方法证实:大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。 证实有特异性拮抗剂纳洛酮。,10,1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质脑啡肽(enkephalin)等,他们具有吗啡样镇痛作用,且可被吗啡拮抗药所阻断,这些内源性吗啡样物质的发现,为吗啡的受体学说奠定了
5、基础。 1992年,阿片受体分子首次克隆成功,阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。,11,2.有关研究现状 (1)阿片肽 现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇 痛作用的肽类物质, 统称为内源性阿片肽. 甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin) 亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin) -内啡肽(-endorphin) 强啡肽A、B(Dynorphin A、B) 内吗啡肽 I、II(Endomorphin I、II) 阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致,CNS和外周如自主 神经节、肾上腺、消化道等均有分布,12,(2)阿片受体 阿片受体分布广泛,且不均匀。在脑内:
6、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高-这些结构与痛觉的感受和整合有关。 边缘系统及蓝斑核密度最高-与情绪、精 神活动有关。 中脑盖前核与缩瞳有关。 延脑的孤束核与咳嗽反射有关。 脑干极后区与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。,13,现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体:即、。此外、虽有报道,但尚未得到公认。 其中: 受体分1、2,372AA,基因:MOR 受体分1、2,380AA,基因:DOR 受体分1、2、3,400AA,基因:KOR 阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。 吗啡是完全的受体激动药。,14,第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药,吗 啡(morphine),
7、15,16,【体内过程】,1.吸收:胃肠、鼻、肺等部位。胃肠给药,首过消除大,生物利用度低。皮下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。 2.分布:肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘,到达胎儿体内。小量进入血脑屏障。 3.代谢:肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。 4.排泄:大部分肾排泄,少量乳汁和胆汁。 (孕妇、哺乳期妇女禁用),17,【药理作用】,1.CNS系统 镇痛镇静: 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、 脑室及导水管周围灰质的阿片受体,产生强大的镇痛作用。 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体,改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应, 并可伴有欣快感。 对多种疼痛有效(对钝痛的作用
8、锐痛)。,18, 镇咳:直接抑制咳嗽中枢,使咳嗽反射减轻或消失,从而产生镇咳作用。 抑制呼吸:治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢,使呼吸频率减慢,潮气量降低;剂量增大,抑制作用增强。 急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分,最后呼吸停止,这是吗啡急性中毒致死的主要原因。,19,缩瞳:兴奋支配瞳孔的副交感神经。 中毒时瞳孔缩小,针尖样为其中毒特征。 (5)其它: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。 抑制下丘脑释放: 促性腺激素释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子,20,2、平滑肌 兴奋胃肠平滑肌,提高肌张力,减缓推进性蠕动,引起便秘,用于止泻。 收缩胆道奥狄括约肌,胆道排
9、空受阻,导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。提示:胆绞痛时合用阿托品。,21,(3)大剂量时收缩支气管平滑肌,故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。 (4)提高膀胱括约肌的张力,导致排尿困难,尿潴留。 (5)降低子宫张力,对抗催产素对子宫的收缩作用,延长产程,产妇禁用。,22,3、心血管系统 扩张阻力血管及容量血管,有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用有关。 (2)间接扩张脑血管而使颅内压升高,主要由于呼吸抑制,CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤,颅内压升高者禁用。 4、其它 抑制免疫系统。,23,(1)痛感觉向中枢传导过程中,痛觉刺激感觉神经末梢并释
10、放Glu和SP,作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。,【作用机制】,24,()脑啡肽神经元释放脑啡肽,作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体,通过G-蛋白耦联,抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流,从而抑制突触前神经递质释放,使突触后膜超极化,最终减弱痛觉信号的传递,产生镇痛作用。,25,()吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质,模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体,则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,26,27,【临床应用】 1.镇痛: 用于各种原因的疼痛。 因易成瘾,一般仅用于其它镇痛
11、药无效的急性锐痛,如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。 对心机梗塞性心前区剧痛(血压正常者)也有效。特点:作用强、中枢性镇痛作用。,28,2.心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘系急性左心衰竭引起的肺水肿,需综合治疗,除强心、利尿、给氧外,静注吗啡可产生良好效果。 原因: 吗啡扩张血管,减少回心血量,减轻心脏 负担。 镇静作用,消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸,降低呼吸中枢对二氧化碳的敏 感性,使呼吸由浅快变深慢。 3.止泻 阿片酊- 单纯性腹泻。,29,30,【不良反应】 1.治疗量: 产生恶心、呕吐、便秘等。 2.用量过大,急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下
12、降、少尿,死于呼吸麻痹。 抢救:人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药。,31,3. 耐受性及成瘾性 可耐受正常量25倍不引起中毒。一旦成瘾,停药出现戒断症状:兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。,32,耐受性和成瘾性机制: 阿片类药物耐受性和依赖性的产生机制尚未明了,可能与神经组织对吗啡产生的适应(adaptation)有关。 其细胞水平的发生机制可能与 阿片受体去敏感(desensitization)、 受体内陷(internalization)、 受体下调(downregulation)、 腺苷酸环化酶激活有关。,33,【禁忌证】,分娩及哺乳妇女,可延
13、长产程 支气管哮喘及肺心病患者 颅内压增高者 昏迷、休克者,34,可待因(codeine),即甲基吗啡。 口服易吸收,在肝内脱甲基成为吗啡 镇咳,镇痛,副作用及成瘾性均低于吗啡。 用作中枢性镇咳及镇痛,35,哌替啶(pethidine) (度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)) 药理作用: 1.镇痛镇静。(镇痛强度为吗啡的1/71/10) 2.没有便秘,也无止泻作用。 3.对妊娠末期子宫不对抗催产素的作用,不延长产程。 4.可引起体位性低血压,颅内压升高。,36,1.镇痛。替代吗啡用于各种 剧痛(创伤、术后、癌症) 绞痛(与解痉药合用) 分娩痛(产前不用) 2.心源性哮喘和
14、肺水肿。 3.麻醉前给药。镇静、诱导麻醉 4.人工冬眠。(与氯丙嗪、异丙嗪合用),临床应用,哌替啶,37,美沙酮(methadone) 与吗啡比较,美沙酮镇痛作用强度相当,持续时间较长,镇静作用较弱,耐受性与成瘾性发生较慢,戒断症状略轻。 口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感,亦不出现戒断症状,因而使吗啡等的成瘾性减弱, 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。此外,还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。,38,芬太尼(fentanyl),强效镇痛药(吗啡的80-100倍),用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉,或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。 二氢埃托啡(dihydroetor
15、phine) 为我国生产的强镇痛药,其镇痛作用是吗啡的5001000倍。本品激动受体,对、受体作用弱。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。,39,喷他佐辛(pentazocine,镇痛新) 1.镇痛作用:部分激动剂(激动受体和阻断受体)。强度为吗啡的1/3。 2.没有列入麻醉药品(成瘾性小),但仍为“精神药物”范围。 3.对心血管作用不同于吗啡,大剂量加快心率、升高血压,增加心脏作功量。(与提高血浆中NA浓度有关) 4.剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等 用于各种慢性疼痛。,第四节 阿片受体部分激动药和激动-拮抗药,40,曲马朵(tramadol) 1.受体弱激动剂,NA、5-HT再摄取抑制剂 2.镇痛效力类似喷他佐辛,镇咳效力为可待因的1/2,呼吸抑制较弱,无明显心血管、胃肠道作用。 3.适用于中、重度疼痛,第五节 其他镇痛药,41,第六节 阿片受体拮抗药,纳洛酮(Naloxone) 对各型阿片受体都有竞争性阻断作用: 临床应用: 治疗阿片类药物中毒:解救呼吸抑制和中枢抑制 诊断吸毒成瘾:可诱发戒断症状 试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等 实验研究工具药。 同类药:纳曲酮,
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