科学研究溶出曲线.ppt
《科学研究溶出曲线.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《科学研究溶出曲线.ppt(48页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、不忘初心-科学研究溶出曲线,陆步实,江苏省药物研究所有限公司 药品质量一致性评价研究中心,科学研究溶出曲线,1、溶出曲线的重要性 2、溶出曲线的前期准备工作 3、溶出曲线的测定 4、溶出曲线的区分力,1、溶出曲线的重要性,正式稿,征求意见稿,1、溶出曲线的重要性,所谓的溶出派 和BE派的争议,进行溶出试验最重要的目的在于提高BE试验的成功率。体外溶出一致,体内生物等效的概率会大大提高;体外溶出不一致,也可能会出现体内生物等效的情况。在对药物体内吸收机理足够了解的条件下,企业也可以在体外溶出不一致的情况下进入BE试验,最理想的情况是在进入BE试验之前就确保体外多条溶出曲线做到一致。,究竟谁才是临
2、床 疗效一致性的金标准,1、溶出曲线的重要性,1、通过BE试验确认仿制药和原研药的疗效一致。 2、通过溶出曲线研究确立后续的日常监管标准(橙皮书)。,本次一致性评价技术层面的两个目的:,1、溶出曲线的重要性,溶出曲线是BE豁免的依据之一。 溶出曲线是提高BE试验通过率的重要工具。 溶出曲线是筛选处方、日常监管的重要手段。,一致性评价,溶出曲线必不可少!,2、溶出曲线的前期准备工作,溶出仪:必须通过机械验证和性能验证,泼尼松片(崩解型)和水杨酸片(溶蚀型)验证,验证周期为6个月,建议尽可能用自动取样溶出仪,减少人为取样、补液的误差,2、溶出曲线的前期准备工作,验证工具:需要事先经有资质的计量单位
3、计量,并在合格期内。,验证方:可以是用户本身,可以是第三方,可以是生产商。 生产商给其他生产商的仪器进行验证应客观、公正、结论经得 起追溯和追究。,2、溶出曲线的前期准备工作,溶出仪机械验证参数列表,2、溶出曲线的前期准备工作,崩解型、溶蚀型 微粉化、增溶剂、固体分散体 凝胶骨架型、膜控释型、渗透泵型,溶出机理,辅料,甘露醇影响药物吸收 pH依赖型辅料影响制剂溶出,建议在制剂类型、制备工艺、 辅料品种方面和参比制剂保持一致,如果不一致, 比较溶出曲线应慎重,2、溶出曲线的前期准备工作,如果使用UV法,建议对不同介质、不同浓度样品用HPLC法进行比较后确认一致。不同介质分别选择高、中、低3个不同
4、浓度的样品各3份,用两种方法测定。结果应基本一致。,测定方法,溶出曲线测定常用UV法或HPLC法。,即使国外药典采用的是UV法,也尽量采用HPLC法测定溶出曲线,因为药典方法只能保证1个介质、1个时间点的准确性,而不能保证多种介质、不同浓度样品的测定准确。,可采用含量测定或有关物质的测定条件,加大有机相的比例,使保留时间提前,从而节省测定时间。,3、溶出曲线的测定,(1)、pH-溶解度曲线,配制pH1.08.0的介质(采用普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则附件2中的配制方法,也可用其他适宜的方法),取pH=1.0、pKa-1、pKa、pKa+1、6.8、8.0、水各250ml,置具塞锥
5、形瓶中,根据检索的API溶解度数据,分别加入适量的API,置371恒温摇床中振摇24h,立即离心,取上清液采用含量测定的方法测定含量,计算饱和浓度,绘制pH-溶解度曲线。,注意离心、配液过程中温度的变化,防止样品析出。,试验终点测定溶液的pH,考察溶液pH是否发生变化。,测定方法应能够同时测定降解产物。,3、溶出曲线的测定,(2)、溶出装置选择,推荐使用桨法、篮法,具体品种参照国外药典、溶出度数据库的方法选择桨法或篮法。 对于片剂,建议采用桨板法;对于胶囊剂,建议采用转篮法 (如采用桨板法,建议采用沉降蓝) 。,注意所参考的方法中是否使用沉降篮等沉降装置,并考察使用的合理性(样品漂浮、RSD较
6、大等)。,3、溶出曲线的测定,(2)、溶出装置选择,3、溶出曲线的测定,(3)、介质选择,在确定API稳定性满足测定要求的前提下,推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察,如选择pH值1.2(或1.0)、4.5(或4.0)和6.8的溶出介质。对于pH依赖型药物,可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时,应提供充分的依据。介质的pH值选择可以参考各国标准或FDA、PMDA的溶出度数据库。 肠溶制剂,选择pH1.0、3.5、4.5、6.0、6.8、水。 当考察是否加入表面活性剂时,可考虑吐温、司盘、十二烷基硫酸钠等,具体品种选择可参考待评价产品的各
7、国标准。浓度推荐按0.01、0.03、0.05、0.1、0.3、0.5、1.0%(W/V)依次递增,特殊品种可适度增加浓度,某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。任何情况下不可使用有机溶剂。,测定溶出曲线无需考虑漏槽条件,在制定质量标准时可选择符合漏槽条件的介质定入标准。,应考察十二烷基硫酸钠的来源、批次对溶出的影响,建议选择中检院提供的溶出测定专用十二烷基硫酸钠。,水可作为溶出介质,但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。,尽量不选择pKa0.5范围内的点,避免过度区分,造成批内、批间差异。,3、溶出曲线的测定,(4)、介质处理和介质体积,实验时介质需脱气,可采用
8、加热、抽真空的方式。,介质采用抽真空方式脱气时,应先加热至37以上。,体积一般选择500、900、1000ml。 如评估为可能BE豁免的品种,应选择或增加500ml体积。,不可使用小杯法。,3、溶出曲线的测定,(5)、转速选择,一般桨法选择5075转/分钟,篮法选择50100转/分钟。方法建立的过程中,转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。,如果从pH-溶解度曲线推导出在介质中的溶解度达不到剂量的85%(即任何1条溶出曲线在最终时间均不能达到85%,表现为曲线后面几个点没有变化,达到了平台),此时无须提高转速,可直接使用表面活性剂。,在保证实验操作正常的前提下,如偏差仍较大
9、,可适当放宽溶出条件,使偏差合格。例如提高转速510rpm等。,参比制剂RSD不符合要求,应首先本着相信参比的原则,考察实验操作的问题。尽量采用自动取样溶出仪,减少取样、补液带来的误差。自动取样由于管道较长,要考虑管道吸附的影响。,3、溶出曲线的测定,(6)、测定时间和溶出曲线终点判断,酸性介质(pH1.03.0):5、10、15、20、30、45、60、90、120min,其他介质:5、10、15、20、30、45、60、90、120、180、240、300、360min。如连续两点达85%以上、且两者相差5%以内,可提前结束。 缓/ 控释制剂可为15、30、45、60、90 min 和2、
10、3、4、5、6、8、10、12、24 h。如连续两点达85%以上、且两者相差5%以内,可提前结束。,肠溶制剂因介质pH值的变化可能引起样品降解,应对测定方法进行筛选,保证测定的准确,如阿司匹林肠溶片应同时测定水杨酸和阿司匹林。 缓控释制剂因试验时间较长,样品量大,如不能及时测定,应注意样品的保存,防止样品挥发和降解。,3、溶出曲线的测定,(7)、溶出条件优化,当在截止时间内,药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时,可优化溶出条件,直至出现一种溶出介质达到85%以上。 优化顺序为提高转速,加入适量的表面活性剂、酶等添加物。 建议先增加转速至75r/min,如未达标,添加表面活性剂,添加浓
11、度逐步增加,分别为0.01%、0.03%、0.05%、0.1%、0.3%、0.5%、1.0%,不建议采用1.0%以上浓度。如仍未达标,则再增加转速至100 r/min,但绝不允许添加有机溶剂。,也有学者认为可以在不同介质中选用不同的转速、表面活性剂等,使最终点达到一定的溶出量(60%以上),才可以比较f2因子。溶出量过低,不利于比较。,3、溶出曲线的测定,(8)、滤膜吸附试验或管道吸附试验,通过试验比较过滤和未过滤的对照溶液和样品溶液差别,验证该滤膜的选择是否得当。 如采用标准溶液,比较过滤溶液(弃去适当体积后)和未过滤的溶液结果; 如采用样品溶液,比较过滤样品(弃去适当体积后)和离心分离结果
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 科学研究 曲线
链接地址:https://www.31doc.com/p-3407031.html