药物化学第二章-4.ppt
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1、2012年,第四节 抗抑郁药 Antidepressants,随着生活节奏的加快,人们的压力愈来愈大,患抑郁症的人愈来愈多。,北京回龙观医院张培琰教授提出 六大抑郁要素,理想太远 责任太重 本领太少 落差太大 日子太闷 身体太脆,情绪异常低落 强烈的自杀倾向 自主神经或躯体性伴随症状,抑郁症的表现,控制抑郁的方法,听音乐和跳舞; 瑜珈、太极拳和气功 营养和饮食: 避免饮酒、零食、糖和咖啡因,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素(NE) 5-羟色胺(5-HT),抑郁症时5羟色胺系统的平衡可能发生了问题,药物,抑郁症的分类,一、继发性 二、内源性 三、双相性,抗抑郁药分类,
2、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 其他,一、单胺氧化酶抑制剂,1. MAO是一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶。 MAOI可通过抑制NE、肾上腺素、5-HT等的代谢失活,增加脑内的NE或5-HT的浓度,达到抗抑郁的作用。,2. 脑内MAO有两种亚型:MAO-A和MAO-B. 认为MAO-A是抗抑郁药的主要靶酶。,吗氯贝胺,托洛沙酮,代表药物,吗氯贝胺 moclobemide 化学名: 4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰胺,药理作用: 通过可逆性抑制MAO-A,提高脑内NE、多巴胺和5-HT的水平,产生抗抑郁作用。 药物作用特点:与不可逆MAO比较
3、1.口服吸收快,分布广,抑酶作用快。 2.无催眠副作用,在有效治疗量内,发生“奶酪反应”概率小。,二、5-羟色胺重摄取抑制剂(SRI),作用机制:抑制神经细胞对5-HT的重摄取,提高其在突触间隙的浓度,延长作用时间,增强5-HT引起的神经递质活性,从而改善患者的低落情绪,达到治疗目的。,选择性5-HT重摄取抑制剂,SSRI为第二代抗抑郁药。 SSRI作用特点: 选择性强,副作用低于去甲肾上腺素重摄取抑制剂。对中枢的NE和多巴胺的摄取无影响,应用广泛。,代表药物,盐酸氟西汀 Fluoxetine hydrochloride,化学名:N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐。又名百
4、忧解。,1,3,(一)结构与命名,关于百忧解,美国礼来公司首个SSRIs-氟西汀(fluoxetine,百忧解,Prozac); 1987年在美国上市。1995年,氟西汀以商品名“百忧解”进入中国市场。 氟西汀的问世,在当时被誉为世界药物开发史上的一个里程碑。,销售额,1988年,1亿美元; 1989年,3.6亿美元,并进入当年全球30个最畅销药物行列; 1999年,26.13亿美元(顶峰); 2000年,25亿美元(受到其他抗抑郁新药的冲击)。 此后5年内,销售额始终保持在22亿23亿美元之间,排全球30个最畅销药物行列。,(二)合成路线,以苯乙酮出发,经mannich反应;还原、缩合、成盐
5、制得。,(三)药理作用及特点,1. 选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂,可提高5-羟色胺在突触间的浓度,改善病人的情绪。 2. 选择性强,与三环类抗抑郁药相比,疗效相当,但较少抗M胆碱受体的副作用和较少心脏毒性。 3. S异构体活性较强,临床用外消旋体。 4. 口服吸收良好,生物利用度达100%,半衰期70h,是长效的口服药。,其他SSRI抑郁药,sertraline,paroxetine,citalopram,1990年在英国上市,1996年进入中国市场, 2000年全球舍曲林的销售额为21.40亿美元,2001年为23.66 亿美元,2002年达27.42亿美元,进入全球十强榜。 2006年6
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