《ppi的知识》ppt课件.ppt
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1、PPI知识学习,抑酸药物发展史 影响PPI作用的因素 PPI相似性:共同药理学特性 PPI的差异 PPI针剂相关内容:洛赛克针剂与进口PPI、国产仿制品区别 常见问题问与答,抑酸药物发展史,1910 Schwarz教授提出“无酸无溃疡”概念 H2RA 1976 第一个H2RA西咪替丁(泰胃美中美天津史克)问世 1981 雷尼替丁(英国葛兰索) 1985 法莫替丁(日本山之内) 1983 Warren和Marshall教授发现了Hp PPI 1988 奥美拉唑(洛赛克阿斯利康)上市 1991 兰索拉唑(法国上市) 1994 潘妥拉唑(德国) 1997 雷贝拉唑(日本) 2000 耐信(埃索美拉唑
2、)被美国FDA批准作为一种全新PPI上市 2003 耐信在中国成功上市,作用持久,抑酸活力增强,对肝药酶抑制减少,抗雄激素等ADR减少,影响PPIs作用的因素,PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感有效期 稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解,1.药剂学因素,口服制剂的胃不溶性是关键,只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用 所有口服PPIs均为肠溶包衣制剂,奥美拉唑的累积溶出浓度 (到达研究终点pH=6.5时),奥美拉唑累积 溶出 浓度,(g.ml-1),不同OMP产品的平均溶出的累积剩余浓度,P0.05,晶型 B型 A型,专利保护 ZL98
3、806616.5 无 热力学特性 稳定 不稳定 吸湿性 非吸湿性 吸湿 生产过程 固定装料 按含水量装料 批间重现性 好 差 贮存稳定性 好 差,奥美拉唑钠盐不同结晶型的影响,处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受PPI抑制,2.壁细胞功能状态的影响,奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人 晚上用药作用弱于早上用药,合适的给药时间,PPIs均为短半衰期药物,消除快; 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活,这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行,则抑酸效果最效; 服药过早PP激活时已大部消除; 服药过晚PP激活时尚未充分吸收; 最佳时间:餐前 15-30 min,3.给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给
4、药频度 20mg bid 40 mg qd 静滴静推,如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著,而对维持时间的延长不及增加给药次数。,提示,慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比,4、 酸活化过程的影响,体内、外试验均证实PPI的抑酸作用具有自限性。受解离常数(Pka)的影响。 Pka越大,在相同PH下离子型(活化)药物比例较高。 解离常数: 雷贝拉唑 5.0 奥美拉唑 4.0 兰索拉唑 3.9 泮托拉唑 3.8,5. CYP2C19遗传多态性的影响,PPI代谢对CYP2C19的依赖性减少意味着什么?,消除速率减慢-作用持久 个体变异减少 发生药物
5、相互作用的可能性下降,All PPIs are Dependent on CYP2C19,Note: If PM/EM ratio is 2 approximately 50% of the total metabolism is mediated by CYP2C19, and if the ratio is 5 approximately 80% is mediated by CYP2C19,不同PPIs代谢对CYP2C19的依赖程度,OmpPanLanRabEso,耐信:代谢优势使抑酸更出色,临床疗效更稳定,许国铭, 钟捷,主编. 质子泵抑制剂-基础与临床. 上海科技教育出版社. 200
6、4,27.,PPIs的相似性与差异性,PPI的相似性,洛赛克的药代动力学,血浆半衰期短(约60min),4个小时基本消除 剂量依赖性抑制自身代谢,大剂量呈非线性动力学消除 药效与AUC成正比,快慢代谢型个体差异明显 静脉给药作用比口服约强2倍,主要因口服药物的首过消除,生物利用度约50%,表1 PPI的药代动力学比较,PPIs的药效学特点,其主要化学基团为苯并咪唑 为前药,在酸性环境中活化; 作用靶位呈高度选择性:壁细胞 对分泌膜上的活性质子泵产生不可逆抑制; 初期药效逐渐增强,停药后效应仍持续数天; 药效的消退: 贮存的静息泵的补充; 从新合成新的质子泵;,PPI作用的靶位,器官水平:胃 细
7、胞水平:壁细胞 亚细胞水平:分泌小管 分子水平:质子泵 (H+K+-ATP酶) 分子基团:半胱氨酸残基 (cys813,cys822),PPI的作用模式图,抑制胃酸分泌药物,prodrug,PPI作用的前提过程-酸活化,pH 7,pH 1,HCl,壁细胞,PPI,pH 7.4,次磺酰胺 (活化),小 管 泡 系,分 泌 膜,PPIs的相似性,向酸性部位浓集酸活化不可逆抑制质子泵,分泌膜与小管泡系质子泵,分泌膜 质子泵,小管泡系 质子泵,静止期,环境 pH 1 有泌H+活性 能被 PPI 抑制 壁细胞分泌期增多 壁细胞静止时减少,环境 pH 5-7 无泌H+活性 不被 PPI 抑制 壁细胞分泌期
8、减少 壁细胞静止时增多,分泌期,PPIs的差异,代谢,药效的产生 药剂学过程(崩解/释放) 药动学过程(ADME) 药效学过程(结合/抑酸) 治疗学过程(修复/愈合),药剂学过程(稳定性/崩解/释放),造成药物之间疗效差异的原因,药动学过程(ADME),治疗学过程(修复/愈合),药效学过程(结合/抑酸),PPIs与H2阻断药作用的比较,PPI的差异 -药剂学过程,PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感有效期 稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解,1.药剂学因素,与仿制品的比较,原研产品与仿制品有何不同,洛赛克与仿制品的比较,药物的理化特性和稳定性 洛赛克
9、和仿制品微粒外观及体外加速稳定性测试 药物的体外模拟作用 洛赛克和仿制品在不同pH条件下体外模拟试验 药物的体内作用 洛赛克和仿制品生物利用度和抗酸性能的研究, 外观及体外加速稳定性测试,洛赛克和仿制品比较之一 理化特性,(评判药物活性成份稳定性的专用试验),Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85. Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3,分析条件和指标,条件:样品储存于40oC和相对湿
10、度75的环境中 (在研究开始、第一、三、六月末进行检查) 指标: 外观 - 色泽的变化 分析 - 活性成分奥美拉唑的总量 降解 - 中间产物的总量 分解 - 有效成分奥美拉唑的释放,Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85. Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3,外观 6个月后微粒外观的不同表现明显不同,Davidson et al. Drug Development and Indus
11、trial Pharmacy 1996;22(12):1173-85. Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3,洛赛克与仿制品 活性成分的稳定性与降解程度的比较,Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.,*未标出的均表明未测到当月值,50的药物降解产物6个月时超过10 90%的仿制品质量低于标准质量指标(6月时),只有原创产品洛赛克符合所有的质量指标,Davidson et al. Dr
12、ug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.,英国皇家药学会的研究结果,34个洛赛克仿制品,而仿制品低劣的质量使人们不得不关注其安全性和疗效,以活性成分计算 洛赛克的实际购药成本更低,活性成份,降解产物,6个月后活性成份含量,99.5%,5-10%,每20mg有效奥美拉唑的成本,14.6元,50-100元,20mg胶囊零售价,14.5元,5元,三种不同品牌的奥美拉唑的购药成本,洛赛克和仿制品比较之二 体外模拟作用, 在不同pH条件下体外模拟试验,中国药学杂志 2003;38:360-363,(常用的评判药物浓度、生物利用
13、度和疗效的试验),研究背景,所有的质子泵抑制剂(PPI)必须经肠道吸收,进入壁细胞分泌小管发挥作用 奥美拉唑在酸性环境下(胃内)的稳定性直接影响到药物在小肠的吸收和药物的血浆浓度,进而影响疗效,试验设计,研究目的 了解包括洛赛克在内的6种市售奥美拉唑肠 衣颗粒的稳定性 研究方法 体外方法模拟胃管给药方法观察胃-肠pH值动 态变化 研究指标 药物溶出累积剩余浓度,中国药学杂志 2003;38:360-363,药物(奥美拉唑)溶出的累积剩余浓度-pH曲线,pH值,(g.ml-1),常数坐标,奥美拉唑溶出累积剩余浓度,(g.ml-1),对数坐标,中国药学杂志 2003;38:360-363,pH值,
14、P0.01,P0.01,奥美拉唑溶出的累积剩余浓度 (到达研究终点pH=7时),奥美拉唑溶出累积剩余浓度,(g.ml-1),5种仿制品的平均溶出的累积剩余浓度均低于洛赛克,P0.05,药物溶出的累积剩余浓度-pH曲线 结论,所有药品中仅洛赛克在pH为6时开始溶出,而 其它仿制品在较低pH时即开始溶出 仿制品在胃内pH值较低的环境中就溶出,降低了肠道内奥美拉唑的浓度,影响生物利用度,结论,在奥美拉唑体外模拟试验中 不同药物溶出的累积剩余浓度存在不同 生物利用度和疗效的不同, 生物利用度和抗酸性能的研究,洛赛克 和仿制品比较之三 体内作用,试验设计,HPLC 检测,R=洛赛克 T1=奥克 T2=奥
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