医学ppt--肿瘤靶向治疗.ppt
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1、肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗 华西医院肿瘤中心 姜愚 2 什么是靶向治疗?什么是靶向治疗? l目前没有公认的定义 l广义的靶向治疗:以肿瘤本身为靶的治疗,包 括器官组织靶向、细胞靶向和分子靶向 l肿瘤分子靶向治疗:利用肿瘤组织或细胞所具 有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点 ,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、 配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗 法 3 传统化疗的缺点传统化疗的缺点 l对肿瘤细胞的非特异性杀伤 l肿瘤细胞的耐药 l疗效提高不明显 l对某些类型肿瘤的治疗力不从心 l毒副反应明显 4 靶向药物的优点靶向药物的优点 l对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 l具有更高的疗效
2、 l对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 l对耐药性细胞的杀伤作用 5 靶向药物与化疗药物的协同作用靶向药物与化疗药物的协同作用 l以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏 特异靶点的肿瘤细胞 l杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 l清除微小残留病灶 6 癌症发生癌症发生 肿瘤治疗的可能靶点肿瘤治疗的可能靶点 细胞信号靶点 细胞表面受体:EerB-R家族,c-kit, 胰岛素样生长因子受体(IGF),整合素 细胞内因子 : Ras, Raf, MAP激酶,PI3激酶,蛋白激酶C, STAT, ALK, 粘附蛋白(FAK),JNK激酶 核转移蛋白因子:激素样受体如雌激素、雄激素受体,C/N-myc; NF-B
3、; Bcl-2; p53 细胞周期靶点:细胞周期素TKI,细胞周期素 凋亡靶点: Bcl-2, NF-B, p53, TRAIL, Fas 诱导分化靶点: 维甲酸, 维生素D核激素受体 肿瘤新生血管靶点 :VEGFR, 基质金属蛋白酶, 内皮素整合因子VB3, 新生血管抑制物,血管抑制素、内皮抑制素) 转移靶点: 基质金属蛋白酶,化学因子受体 细胞表面抗原靶点:CD20,CDE22,PSMA, CD52,MUC1,CD56,C242 其它潜在的重要靶点:法尼基酶,蛋白酶20S,端粒酶,DNA甲基化酶, 热休克蛋白Hsp-90 8 分子靶向治疗药物分类分子靶向治疗药物分类 l按照分子量大小分类
4、1) 小分子化合物:如易瑞沙等 2) 大分子药物:如单克隆抗体 l根据作用机制分类: 1) 单克隆抗体:如美罗华 2) 酪氨酸激酶抑制剂:如特罗凯 3) 血管生成抑制剂:如贝伐单抗 4) 细胞分化诱导剂:如维甲酸 5) 其它:如131I,蛋白酶体抑制剂 9 10 单克隆抗体单克隆抗体 11 单克隆抗体的分类 12 单克隆抗体抗肿瘤机制单克隆抗体抗肿瘤机制 (如下图)(如下图) 13 14 增强单克隆抗体抗肿瘤作用增强单克隆抗体抗肿瘤作用 (如下图)(如下图) 15 16 常见单克隆抗体常见单克隆抗体 l美罗华:CD20 l赫赛汀:Her2 l贝伐单抗:VEGF l爱必妥:EGFR 17 美罗华
5、抗美罗华抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体 可与CD20特异结 合的鼠源可变区 人源恒定区 人源IgG1的Fc片断 18 美罗华的作用机制美罗华的作用机制 lADCC激活细胞毒T细胞,引起T细胞 释放穿孔素,或通过Fas途径传导死亡信 号引起细胞死亡 lCDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典 途径激活补体,在细胞表面形成孔道, 导致细胞死亡 l与具有Fc受体的巨噬细胞结合,引起吞 噬或调亡作用 19 美罗华美罗华 l抗CD20的嵌合抗体, FAD批准的第一个肿瘤 治疗的单克隆抗体; l用于下列疾病: 1) CD20阳性DLBCL 2) CD20阳性滤泡性NHL l375mg/m2, 与标准
6、CHOP或者CVP联合,8周 期 lDLBCL联用CHOP方案3年无复发生存率53% ,单用CHOP为46% 20 泽娃灵(泽娃灵(ZevalinZevalin) l学名:Ibritumomab l2002年2月FDA批准上市 l钇90(90Y)同位素标记的鼠源性抗CD20 抗体 l靶点:CD20抗原 21 ZevalinZevalin抗抗CD20CD20与与Y-90Y-90偶联物偶联物 lY-90具有放射作用 释放 射线 作用距离5mm 半衰期64.1小时 l主要引起循环B细胞的减少 4周时外周血淋巴细胞中位数为0 12周时开始恢复 9个月的时候恢复到正常 IgG、IgA在治疗期间正常,Ig
7、M下降,至6个月时恢复 22 RituximabRituximab和和ZevalinZevalin疗效比较的疗效比较的 期临床研究期临床研究 Rituximab Zevalin P值 ORR CR 有效持续时间 (月) 56 16 11.5 80 30 10.9 0.002 0.04 NSD Witzig et al.BLOOD 97(suppl):abstr2591,2000 有效病例143例 23 Bexxar Bexxar (百克沙)(百克沙) l学名:Tositumaomab l2003年FDA批准上市 lI131标记的抗CD20鼠源单抗 l靶点:CD20抗原 l适应症:小囊性NHL化
8、疗复发或难治的 患者 24 美罗塔(美罗塔(MylotargMylotarg) l学名:Gemtuzumab l2000年5月FDA批准上市 l人源化抗体,化疗药物卡奇霉素以 Gemtuzumab为载体 l靶点:CD33抗原 l适应症:CD33阳性AML,骨髓增生异常 综合症 25 坎帕斯(坎帕斯(CampathCampath) l学名:Alemtuzumab l2001年5月FDA批准上市 l人源性抗CD52的单克隆抗体 l靶点:CD52抗原 l适应症:B细胞慢性淋巴细胞白血病 26 赫赛汀赫赛汀 l肿瘤细胞膜HER2分子受体 l应用于Her2过表达的转移性乳腺癌 l440mg/瓶,初次负荷
9、量4mg/kg,90分钟内静脉 输入,维持剂量为2mg/kg。 l一线单药治疗IHC 3病人的有效率达35, 有效者的中位疾病进展时间为18.1个月,中位 生存期达24.4个月。 l与紫杉醇 或者多西紫杉醇联用, 有效率较单用 化疗提高将近1倍 27 Panitumumab Panitumumab (帕尼单抗)(帕尼单抗) l作用于表皮生长因子受体(EGFR),完 全人源化单克隆抗体 l治疗化疗失败后转移性结直肠癌患者 28 西妥昔单抗西妥昔单抗 (爱必妥(爱必妥 ) l人表皮生长因子受体EGFR l与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败 的转移性结直肠癌 l100mg/50ml/支 ,首剂400
10、mg/m2,以后每 周250 mg/m2 ,静脉输注 l一线治疗有效率46.9% (对照38.7%) ,二 线16.4%(对照4.2%) ,三线6.6% (安慰 剂 0) 29 CRYSTAL CRYSTAL 研究研究: : 研究设计研究设计 分层因素: 种族 ECOG PS 患者群: 随即分组的患者 n=1217 安全性评价人群 n=1202 ITT 人群: n=1198 FOLFIRI 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks 西
11、妥昔单抗 + FOLFIRI 西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly + 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks 随 机 EGFR 表达的 mCRC 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 30 CRYSTAL CRYSTAL 研究研究: : 独立评估的有效率独立评估的有效率 p-value* = 0.0038 FOLFIRI % Ce
12、tuximab + FOLFIRI % CR PR SD PD 0.3 38.4 46.7 9.0 0.5 46.4 37.4 8.8 ORR 95%CI 38.7 34.8 - 42.8 46.9 42.9 - 51.0 DCR*85.584.3 *Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test * DCR: 疾病控制率 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 CRYSTAL CRYSTAL 研究研究: PFS: PFS Progression-free survival time (months) PFS estimate
13、 1.0 0.8 0.9 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 02468101214161820 HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998 Stratified log-rank p-value = 0.0479 8.9 mo 8.0 mo FOLFIRI, n=599 Cetuximab + FOLFIRI, n=599 1-year PFS rate 23% vs 34% Subjects at risk FOLFIRI alone 599492402293 178833516741 Cetuximab + FOLFIRI 5994993
14、9229819610358291251 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 32 CRYSTAL 研究亚组分析: 仅有肝转移者的PFS Progression-free survival time (months) 02468101214161820 PFS estimate 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Cetuximab + FOLFIRI, n=122 FOLFIRI, n=134 HR = 0.637; 95% CI = 0.432-0.941 Stratified log-ra
15、nk p-value = 0.023 9.2 mo 11.4 mo Subjects at risk FOLFIRI alone1341159368361863741 Cetuximab + FOLFIRI 12210084745126156211 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 33 CRYSTAL 研究亚组分析 : 西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS 皮肤反应 grade 0 or 1, n=244 * 未观察到4级皮肤反应 0.02.55.07.510.012.515.017.520.0 Progression-free survi
16、val time (months) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 PFS estimate 皮肤反应 grade 2, n=243 皮肤反应 grade 3*, n=112 11.3 mo5.4 mo9.4 mo 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 34 NCIC CTG CO.17NCIC CTG CO.17 EGFR EGFR 检测检测( ( IHCIHC ) ) * Cetuximab 400 mg/m* Cetuximab 400 mg/m2 2 IV week 1 then 250 mg/m IV week 1 t
17、hen 250 mg/m 2 2 IV weekly IV weekly 疾病进展疾病进展 或或 毒性不可耐受毒性不可耐受 分层分层: : 中心中心 ECOG PS (0 or 1 ECOG PS (0 or 1 vs.vs. 2) 2) R E G I S T E R 随 机 分 组 1:11:1 Cetuximab* + BSC BSC alone 所有推荐的治疗均失败或不能耐受所有推荐的治疗均失败或不能耐受 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 35 CETUXIMAB + BSC CENSORED BSC CENSORED SUBJECTS A
18、T RISK CET+BSC2872171367837144000 BSC285197854426128210 Proportion AliveProportion Alive 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 MONTHS 0369121518212427 NCIC CTG CO.17: NCIC CTG CO.17: 总生存总生存(OS)(OS) HR 0.77HR 0.77 (95% CI =0.64 0.92) (95% CI =0.64 0.92) Stratified log rankStratified log rank p-
19、value = 0.0046 p-value = 0.0046 研究组研究组中位生存中位生存 期期 (months)(months) 95% CI95% CI Cetuximab + BSCCetuximab + BSC6.16.15.4 5.4 6.7 6.7 BSC aloneBSC alone4.64.64.2 4.2 4.9 4.9 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 36 NCIC CTG CO.17NCIC CTG CO.17研究研究: PFS: PFS CETUXIMAB + BSCCETUXIMAB + BSC CENSOREDCEN
20、SORED BSCBSC CENSOREDCENSORED Proportion Progression-FreeProportion Progression-Free 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7 0.80.8 0.90.9 1.01.0 MONTHSMONTHS 0 0 3 3 6 6 9 9 12121515 HR 0.68HR 0.68 (95% CI =0.57 0.80) (95% CI =0.57 0.80) Stratified log rankStratified log rank p-valu
21、e 0.0001 p-value 0.0001 研究组研究组中位 中位PFS PFS (months)(months) 95% CI95% CI Cetuximab + BSCCetuximab + BSC1.91.91.8 1.8 2.1 2.1 BSC aloneBSC alone1.81.81.8 1.8 1.9 1.9 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 37 NCIC CTG CO.17NCIC CTG CO.17研究研究: : 总有效率总有效率 Cetuximab + BSC N = 287 (%) BSC N = 285 (%) Par
22、tial Response 19 (6.6)*0 Stable Disease 84 (29.3)* 29 (10.2)* Progressive Disease133 (46.3)155 (54.4) Not evaluable for Response 35 (12.2) 98 (34.4) Unknown 16 (5.6) 3 ( 1.1) Objective Response Rate (ORR) (95% CI) 6.6%* (4.0, 10.2) 0% Disease Control Rate35.9%10.2% * 4 Cetuximab patients with PR and
23、 6 with SD, and 2 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included (censored) in data above for “best” response D Jonker et al AACR 2007 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 38 西妥昔单抗西妥昔单抗 (爱必妥(爱必妥 ) l头颈部鳞癌BONNER研究(III期) : 西妥昔单抗联合放疗用于局部晚期头颈部鳞癌 的中位局部控制时间和中位生存期(24.4个月和49.0 个月)
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