肺癌sbrt与免疫相关进展ppt课件.ppt
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1、肺癌SBRT 与免疫相关进展,北京大学肿瘤医院 主任医师、教授、博士生导师 朱广迎 ,Checkmate 017/ NCT01642004: 一线化疗后进展的IV期肺鳞癌Nivo优于多烯紫杉醇,Brahmer J et al., NEJM 2015,无论PD-L1表达水平高低均可观察到OS和PFS获益,August 2012 Radiotherapy,Concurrent therapy 6MV-X 30Gy/5f liver metastases Ipilimumab 3mg/kg iv q3w 3cs,Golden E B, et al. Cancer Immunology Researc
2、h, 2013, 1(6):365-372.,abscopal effect 远隔效应,Golden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013, 1(6):365-372.,marked increase in CD8+ and TIA-1+ (细胞毒性颗粒的标志),1,2,3,系统识别“非己”,释放细胞因子激活获得性免疫应答: NK细胞释放IFN-增强巨噬细胞毒性和促进树突状细胞成熟。 抗原呈递细胞通过释放肿瘤抗原激活T细胞效应,产生获得性免疫。,未能清除的非己细胞存活。 细胞低水平表达共刺激分子(如B7.1和B7.2),高水平表达协同抑制分子
3、(如B7-H1,即PD-L1)。,通过三种方式: (1)突变来减少刺激免疫反应的抗原表达; (2)丧失表达NHC-I类蛋白,使抗原无法呈递给免疫系统; (3)有其他抗原处理途径使抗原无法结合MHC-I类分子。,Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.,Therapies that Might Affect the Cancer-Immunity Cycle,Chen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.J. Immunity, 2
4、013, 39(1):1-10.,T细胞免疫的双信号平衡,放疗对内源性免疫系统作用,增加肿瘤微环境中淋巴细胞; 通过上调肿瘤抗原表达增强肿瘤识别和杀伤 诱导免疫调节途径,细胞因子发挥重要作用:TNF-、IFN-;CD8+T细胞和CD4+T细胞浸润和NK1.1+NK细胞 CTLA-4:一种细胞毒性CD8+T细胞的负性调节因子,刺激CTL抗肿瘤免疫作用 放疗联合CTLA-4拮抗剂显著减少肿瘤浸润淋巴细胞能动性,使其更强作用于肿瘤病灶。,Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.,放疗对内源性免疫系统作用,肿瘤相关抗原和抗原呈递: CTL
5、和树突状细胞(DCs) MHC-I类分子和II类分子 免疫调节剂:HMGB-1和TLRs 调节性T细胞(Treg细胞),Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.,放疗 + 免疫治疗=?,Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016.,1,2,3,局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应,RT: 3.5Gy*10f GM-CSF 皮下注射125g/m qdx14d,Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803,18例NSCLC,
6、2例CR(非照射病灶完全消失),2例PR(非照射病灶最大径缩小30%以上)。,Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803,局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应,治疗相关毒副反应,Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803,局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效应,发生远隔效应患者预后好(中位OS: 20.98个月 vs. 8.33个月),Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803,局部放疗联合GM-CSF治疗IV期实体瘤患者远隔效
7、应,SBRT联合免疫相关研究,Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016.,Ongoing trials of SBRT and immunotherapy,SBRT联合免疫治疗肺癌的临床试验(进行中),1. Murine Lewis lung carcinoma(LLC) C57Bl/6 mice,(A)Mouse model (LLC in C57/Bl6) study design (B)Observed tumor growth inhibition,Heuvel M M V D, et al. Journal of Translat
8、ional Medicine, 2015, 13(1):32-32.,放疗联合NHS-IL2免疫治疗对肿瘤生长抑制作用最明显,放疗与免疫临床前研究,放疗疗效依赖于宿主对IFN-I的应答反应,IFNAR1 KO: IFN- receptor -1 knockout基因敲除,Byron C. Burnette, et al. Cancer Res; 2011, 71(7); 2488 96,2. C57BL/6 mice model: 放疗延迟LL/C肿瘤生长, 消除CTL减慢TGD,X-ray irradiation:30Gy at dose rate of 1.3Gy/min LL/C: Le
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