β受体阻滞剂治疗心力衰竭-从禁忌症到常规治疗PPT课件.ppt
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1、,受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗,b阻滞剂是一种很强的负性肌力药,以往一直被禁用于心衰的治疗 b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明 治疗初期对心功能有明显的抑制作用,LVEF降低 长期治疗(3月时)则一致改善心功能,LVEF明显增加 这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应 被认为是内源性心肌功能的“生物学效应” 而且是一种时间依赖性生物学效应 人体研究和动物实验均表明 心功能的改善是由于内源性心肌细胞 收缩功能的加强,美托洛尔 提高扩张型心肌病的左心室射血分数,* P0.05 * P0.0001 # P=0.013 ,与标准治疗比较,Hall SA, et al. J Am Coll
2、Cardiol 1995;35:1154-1161,40 35 30 25 20,左心室 射血分数 (),标准治疗 美托洛尔,基线 第一天 第一月 第三月,*,*,#,b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分,就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区,认识到了长期治疗的“生物学效应”,这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据,即: 修复性策略-改变衰竭心脏的 生 物 学 性 质。,人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体 b1、b2 和 a1 正常人体左或右室,b1与b2受体之比为: 7080/2030% 衰竭心脏,由于b1受体选择性下调,b2受体占 3540%,a1受体
3、上调,因而最后: 衰竭心脏 b1 : b2 : a1受体之比约为2 : 1 : 1,慢性心力衰竭时,肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害 人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤,NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达 NE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成 NE通过b1受体产生心肌细胞凋亡 b2受体激活对心肌细胞凋亡可能起保护作用(?),体外试验,Cummunnal C等, Circulation 2000,过度表达人体b1受体,Gas蛋白的转基因小鼠模型, 产生显著的心肌病表型,最终心腔扩大,收缩功能障 碍。慢性b1受体阻滞,可防止心肌病的发展 过度表达人体b2受体的转
4、基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速 健康动物即使仅有轻度b1受体过度表达,就可引起心肌肥厚和心力衰竭,b2受体必需有很多倍的表达增加,才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。(?),某些心衰动物模型的实验研究提示,b2受体的过度表达,有时反可缓解心肌病(?),Ligett SB等, Circulation 2000,a1受体的过度表达,虽可引起显著的心肌肥厚,但未见心衰或生存时间缩短的报道,Dorn GW等, 1999,Milano CA等, 1994,Biological Response Mediated by Adrenergic Receptors in th
5、e Human Heart,Biological Response Receptors Mediated Cardiac myocyte growth b1, b2, a1 Positive inotropic response b1, b2, a1 (minimal) Positive chronotropic response b1, b2 Myocyte toxicity b1, b2 ( ? b1 ) Myocyte apoptosis b1,Bristow MR 2000,研究资料已充分表明: 慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑 1受体信号转导的致病性明显大于2、a1受体 1受体通
6、路是最主要的心脏毒性通路 这就是受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础,衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是: 心脏神经元衍生的去甲肾上腺素 NE是一种选择性b1受体激动剂 NE对人体b1受体的选择性为b2受体的20倍 为a1受体的10倍 衰竭心脏 b1: b2 :a1 约2 : 1 : 1 因而: b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路 治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的 一类效应(class effect),非选择性b1和b2受体阻滞剂,如普奈洛尔。由于抑制 心肌同时伴有外周阻力增加使心输出量显著减少, 耐受性较差。 选择性b1受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔。美托 洛尔b1/
7、b2选择性约75倍;比索洛尔约120倍。此类制 剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留, 因而耐受性较好。,有三类受体阻滞剂,非选择性b、a1受体阻滞剂-卡维地洛 布辛洛尔 1 . 卡维地洛 b1/b2选择性约7倍;b1/a1选择性约23倍。 具有中度血管扩张作用 起始治疗或加量时,易有体 位性低血压。 2 . 布辛洛尔 完全的非选择性b受体阻滞剂 b1/b2约1.4 : 1,在人体心肌无内源性拟交感胺作用,具较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较,布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。,n=10135,22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比
8、:0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HT 41% (P=0.002) CIBIS II 44% (P=0.001),阻滞剂治疗心力衰荟萃分析 (Brophy JM等Ann Intern Med 2001),相对危险和95可信区间,美托洛尔 好转,降低危险,死亡数,总死亡率,心血管死亡率,猝死,心衰加剧,362,331,211,88,34,38,41,49,百分率,The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-7,相对危险和95可信区间,NYHA 分级与死亡形式,* One case uncla
9、ssified,死亡率 n=103,NYHA II,其他 24%,其他15%,死亡率 n=232*,NYHA III,心力衰竭 26%,猝死 59%,死亡率 n=27,NYHA IV,其他 11%,MERIT-HF,亚组分析表明: 不论病因是缺血性或非缺血性; 年老或年青; 糖尿病或非糖尿病; 基础EF值高或低者 均能获益 对于女性、年龄75岁、种族亚组 尚需更多的资料验证,防止、延缓和逆转心肌重塑 临床试验表明长期应用b阻滞剂412月后能降低 心室肌重、容量、改善心室形状 抗心律失常作用 b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率 抗心肌缺血作用 b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物,阻滞剂治疗心衰
10、的有利作用,临床试验结果分析,轻、中度心力衰竭,安慰剂组 平均 总死亡率 年死亡率 射血分数 下降 MERIT-HF 11.0% 0.28 34% (P=0.006) (n=3991) CIBIS II 13.3% 0.28 34% (P0.0004) (n=2647) US卡维地洛 10.0% 35% 65% (P=0.0001) (n=1094),“US Carvedilol” 各组成试验的主要终点,* 与安慰剂组相比,卡维地洛组的主要终点事件发生率,McMurray JJV. Heart 1999, 82(suppl):IV14-IV22,争论的焦点: 4个US试验中有3个未达到一级终点
11、。 虽然死亡率有显著的统计学差异 但随访时间较短 死亡人数较少(n=53) 以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点 因而认为死亡率下降的数据并非结论性的。,对于US卡维地洛试验数据解释的争论,1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程; 降低死亡和患病率复合危险的药物。 FDA决定是基于以下的事实: Mild Heart Failure 试验达到了延迟心衰进展的一级终点:全部4个US 试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点,即死亡 和心血管住院的复合危险性。,安慰剂组 平均 总死亡率 猝死率 治疗1年减少 年死亡率 LVEF 降低 降低 1例死亡需治 疗的病人数 COPERWICUS 1
12、9.7% 19.8% 35% 15 (N=2289) (P=0.0014) MERIT-HT亚组 19.1% 19% 39% 45% 13 (n=795) (P=0.0086) (P=0.024) CIBIS亚组 16.7% 20% 31% (n=752),临床试验结果分析,重度心力衰竭,b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力 作用截然不同: 治疗3月,一致改善收缩功能,LVEF增加 治疗412月,能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻; 心室形状趋向正常) 选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑 作用相似 这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是 由于内源性心肌功能的改善,是
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