恶性肿瘤与血栓-马军2009csco.ppt
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1、恶性肿瘤与血栓,哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军,静脉血栓与恶性肿瘤 1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时。 1965年MD Anderson首先发现子宫颈癌术后发生PE。 1982年MD Anderson开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后DVT和PE。,恶性肿瘤1030%在疾病过程中发生各种类型血栓,肿瘤死因血栓占第二位。,JAMA 2005,血栓是恶性肿瘤患者的常见并发症,以静脉血栓为主,VTE发生率为2.74%12.10%,死亡率增加2-8倍。,Martino MA,Gynecol Oncol 2005,98,PE和DVT发生率逐年上升,美国2007年统计上升了
2、3倍,日本2008年统计上升了3.5倍。恶性肿瘤患者的PE和DVT比非肿瘤人群高出6倍。,日本妇产科学会统计1991 2007年十五年中子宫切除患者PE增加了6.5倍,DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤患者的PE发生率为7倍,高出良性疾病16倍。,恶性肿瘤相关血栓栓塞类型,血栓类型 比率%,DVT PE,游离血栓V炎 4% 非细菌性血栓性心内膜炎 2% 门V血栓(PVT) 3% DIC 常见,占90%,临床上易形成血栓的恶性肿瘤 各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高,肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。 日本ACCP资料 10,2008,恶性
3、肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。 子宫体癌、卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生PE和DVT。,抗癌药物 铂类、烷化剂、蒽环 类、紫杉类等 细胞因子 GM-CSF,G-CSF,M-CSF,EPO, TPO,中心静脉导管 由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。,病例,男,46岁,主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)。 给予健泽及顺泊化疗(GC方案)共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,临床诊断:化疗后肺感染,左 心衰竭。,进行局部解剖 死因:肺静脉栓塞。,癌症发生血栓基础原因 单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞
4、互相作用,释放细胞因子,造成血管内皮损伤而产生血栓。 肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、因子,形成凝血活酶而产生血栓。,肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。 腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。,癌症对凝血的影响 组织因子的表达 凝血机制通路激活,凝血因子上调(因子、纤维蛋白原) 血小板增多 纤维蛋白溶解减弱,增加内皮的致血栓性 减少生理抑制物 下调凝血酶调节蛋白,“高危”的定义,VTE 危险评分4 Points: 癌症 3 (ICD codes) 曾患 VTE 3 (ICD codes) 易栓症 3 (FV Leiden; ACLA) 大手术 2 (60
5、 minutes) 卧床 1 (bed rest order) 高龄 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry),Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,癌细胞 炎症性细胞因子(TNF-,IL-1),TF-Fa-FXa,活化,血管内皮细胞 活化,TNF-,IL-1,白细胞堆积,PAR,PAR,纤维蛋白网,凝血酶,P-selectin IL-8 vWF释放,PAR,凝血酶和PAR,活化,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,补体,PAF,LT,IL-8,白细胞
6、 活化堆积,补体活化,凝血酶 白三烯,癌,CD11/CD18,VLA-4,SLX,L-selectin P-selectin,ICAM-1,ELAM-1,VCAM-1,癌,炎症性细胞因子 IL-1,TNF,IFN,补体、活性酸素和微循环障碍,游走,血管内皮细胞 活化,活化,活性酶 iNOS,破坏,血栓 红细胞破坏,血红素,活性酸素,血管新生,增殖因子,血小板活化,血管新生抑制因子,血液凝固系统和血管增生,F2,F1+2,aa AT,AT,凝血酶,凝血酶原,VEGF receptor 表达 血管生成素产生 (内皮细胞),VEGF 游离 (血小板),内皮细胞的通透性增强 血管平滑肌的PDGF, T
7、GFb产生,Fibrinogen,bFGF游离 (内皮细胞),PA,PAI游离 (内皮细胞),ProMMP2 活化,内皮细胞 的增殖,基质、基底膜 的分解,Fibrin,F1+2:prothrombin fragment 1+2,F2:prothrombin fragment 2, AT:antithrombin,aaAT:antianglogenic antithrombin,(Thrombosis and Circulation Vol 13,p23,2005),凝血酶,血液血管新生 Vol.18,No.10,2008,Cancer cell,Monocyte/M,Fibrin Clot,
8、DIC DVT,DIC/MOF,Microthrombi FormationMicrocirculation,AT(Liver),T cell,Fibrin Clot,ECs damage,Fa,F,IL-6,PAI-,FX,FXa,FV,F,Fa,oxgen free radical elastase,TM,TF,TF,TF,TM,TF,FX,Fa,F,FXa,FV,TF,TF,TF,IL-1,TNF,TF,Cancer cell,TF,TF,TF,Tumor antigen,Immune complex,G-CSF,TNF,TF,TF,ECs,PMN,日本恶性肿瘤妇产外科手术和 术后发生肺
9、栓塞(PE)的频率,(日本20002004.4),刘XX,女,43岁,卵巢癌,做卵巢及部分宫体切除,扫荡盆腔淋巴结手术,术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。,术中顺利,输血400ml,血浆400ml,术后六小时清醒,在术后监护室监护,血压、呼吸、心率、血气、血离子均正常,PT正常,APTT较对照缩短10”(12”),FDP724,蛋白C下降。,术后八小时病人突然出现烦躁不安,口渴,血压40mmHg,心率160次/分,咳血,呼吸急促,血氧下降,立即给予上呼吸机、升压药、胶体,立即排胸片、CT、凝血项,PT、APTT缩短。,诊断:肺栓塞? 立即给予若宝思泰,肝素抗凝治疗,病人未见
10、好转,大约抢救30分钟后死亡。,病理:局部肺解剖 诊断:肺栓塞所致心肺衰竭,消化系统癌症患者发生频率(未预防治疗),消化系统癌VTE主要病因,血流滞留 长期卧床(术后、再发时) 腹水所致血管压迫 血管内皮细胞障碍 抗癌剂治疗、放射线治疗 血管新生抑制剂 手术、廓清操作 癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下 凝血系统亢进 术后的高凝状态 癌细胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tissue factor 等) 细胞因子(-1,TNF,VEGF),各种恶性肿瘤患者VTE比例,患者特点 危险评分 子宫体癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2 肺淋巴瘤 1 睾丸癌 1 血小板计数3501
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