2型糖尿病生理病理到临床早期治疗方案的优化.ppt
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1、2型糖尿病 从病理生理到临床早期治疗方案的优化 Type 2 diabetes from pathophysiology to clinical programs to optimize the early treatment,山东省内分泌与代谢病研究所暨医院 肖意林,提 要,2型糖尿病病理生理新理念 细胞功能受损 胰岛素抵抗 两者的相互影响 2型糖尿病治疗的循证之路 最新大型临床试验的启示 UKPDS试验后10年随访 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究 2型糖尿病的优化管理和治疗 早期临床治疗方案的SELECT 血糖管理的REACH原则,Rhodes CJ 32 (Suppl
2、. 3):313.,2型糖尿病病理生理 新理念,2型糖尿病病理生理新理念,68th ADA Banting奖Ralph A. DeFronzo 胰岛细胞分泌胰岛素减少 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少 脂解增加 胃肠道肠泌素影响减弱 胰岛细胞胰高糖素分泌增加 肾葡萄糖重吸收增加 脑神经递质功能障碍,高血糖,核心病因,“三雄” “八霸”,2型糖尿病的核心病因及结局,大小血管并发症,肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少 脂解增加,细胞功能障碍,高血糖/IGT HDL, 小而致密LDL 高血压 内皮功能障碍/ 微蛋白尿 低纤维蛋白溶解状态 炎症,McFarlane S, et al. J Clin En
3、docrinol Metab 2001; 86:713718. Leiter LA Diabet Med 2005;22:963 2008 ADA Banting Lecture DeFronzo,年龄,基因,高糖毒性,高脂毒性,肠泌素效应,胰淀粉样多肽(IAPP)沉积,细胞质量减少,胰岛素分泌减少,胰岛素原处理减退,胰岛素抵抗,遗传和环境因素,生理状态下的 细胞代偿与调节, 细胞通过精密的调节以满足机体短期(摄食、体力活动)和长期(胰岛素抵抗)对胰岛素的需求,以维持血糖平稳。 急性功能调节主要通过细胞水平的胰岛素释放(胰岛素囊包的释放、胰岛素基因的转录和翻译),而长期的功能调节主要通过增加细
4、胞的量以满足机体对胰岛素的需求。 细胞量由细胞新生、细胞增殖、细胞凋亡和肥大等过程共同决定并维持。,胰岛细胞,增殖,胰岛素分泌,葡萄糖稳态与稳态的打破,T2DM以细胞功能异常最先出现,并影响机体对胰岛素抵抗的代偿能力。 葡萄糖稳态:胰岛素敏感性和细胞功能成反比关系,二者的乘积称为处置指数(disposition index)。可衡量细胞代偿胰岛素抵抗的能力。 由于葡萄糖刺激后的胰岛素代谢降低,出现空腹及餐后高血糖。机体对这种慢性刺激的生理适应称葡萄糖非稳态(glucosesallostasis) 随着严重程度的增加及时间的延长,非稳态负荷(血糖增高)在造成胰岛素分泌持续增加,对细胞以及其他部分
5、的负荷逐渐增重的同时,引起糖尿病的发生。,病理状态下细胞功能的变化,细胞异常,质量降低,胰岛结构被破坏,细胞排列紊乱和畸形,胰岛内环可见淀粉样斑块形成。 在基础状态下已缺乏规则振动的胰岛素分泌,日间波动减少、慢速分泌波动和快速脉冲分泌异常。时相、数量、质量均发生改变,负荷后胰岛功能异常更加明显。 高糖毒性、高脂毒性和高糖脂毒性诱导 细胞凋亡,由于增殖的细胞更易凋亡,加速了细胞数量减少和功能的异常。,细胞功能异常对胰岛分泌的影响,细胞功能受损不能将胰岛素原转化成成熟的胰岛素,在刺激后胰岛素缺乏才能完全先露出来。 胰岛素分泌动力学异常,第一时相缺乏。第二时相减少,定性和定量分泌均存在异常。 葡萄糖
6、反应低下、胰岛素缺乏和胰岛素原比例失调共同作用,使残存的细胞功能受损而不能在IR和其他情况下分泌足够的胰岛素维持血糖正常。,细胞的数量减少与细胞功能,实验表明,切除胰腺的85%-95%可诱导出高血糖,但其细胞凋亡率不增加。故T2DM是一种复杂的多基因的疾病,不是靠单纯减少细胞可复制的。 细胞减少造成其功能下降的机制:1.需残存的细胞增加胰岛素的分泌造成功能改变(内质网应激或其他机制),2.细胞减少引起的高血糖,使细胞功能受损,3.代偿再生的细胞并非成熟的细胞,不像正常细胞一样彻底分化。 细胞的凋亡和坏死,并非只有糖毒性发挥作用,饱和脂肪酸、脂蛋白、瘦素及细胞因子均会进一步耗竭细胞,当有炎症细胞
7、因子存在时,还会激活特异性免疫反应,最终导致自体免疫。,胰岛素抵抗的发生机理,细胞水平的缺陷 肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的缺陷 受体与分子水平的缺陷 受体前缺陷 (胰岛素抗体的形成、胰岛素分子结构异常、胰岛素降解加速、胰岛素拮抗剂素的作用) 受体缺陷(受体数目及亲和力低、受体缺陷的分子遗传) 受体后缺陷(IRS家族异常、Glut异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍、OXPHOS障碍糖原合成减少、己糖胺/葡萄糖代谢途径活性增高、FFA的作用、脂肪因子的作用),细胞功能受损和胰岛素抵抗,并非所有IR者均会发生T2DM。细胞不能分泌足够的胰岛素触发2型糖尿病的发生。2型糖尿病是异质性疾病,主要遗传因素是细胞功
8、能受损,主要获得性因素是IR。 是否发病有赖于IR严重程度与细胞代偿间的平衡。有两种极端情况.1.非肥胖者可能在发病前或后存在IR.2.少年起病的成人糖尿病MODY,并不存在IR其发病原因是胰岛素分泌受损。 目前无仅有IR而不存在胰岛素分泌缺陷的T2DM。,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,T2DM胰岛素抵抗与细胞功能之间的相互作用,0 25 50 75 100,胰岛细胞功能,胰岛素抵抗,晚发,晚发,MODY,年龄,早发,自然衰老,严重胰岛素抵抗,*,UKPD
9、S试验后10年随访 ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究,最新大型临床试验的启示,2型糖尿病治疗的循证之路,A reduction in HbA1c is associated with a reduction in complications UKPDS,Deaths related to diabetes*,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.,Microvascular complications e.g. kidney disease and blindness *,Amputation or fatal peripheral
10、 blood vessel disease*,Stroke*,Heart attack*,* p0.0001 * p=0.035,18,UKPDS: 早期血糖控制的延迟效应,RRR = 强化降糖伴随的相对风险降低,1UKPDS Group. Lancet 1998;352:837853. 2Holman R, et al. N Engl J Med 2008;359:15771589.,UKPDS试验后10年随访的结论,在试验后随访的10年间尽管血糖上的差异在早期就已消失,但仍可观察到微血管疾病风险持续降低,以及心肌梗死和任何原因导致的死亡风险出现显著下降,早期强化治疗具有后续效应,可长期降低
11、 2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症,UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:,68thADA报告ACCORD研究的结果显示,强化治疗组的死亡增加,之后对强化治疗死亡增加的原因分析集中于低血糖,体重增加,药物、联合治疗、药物剂量和HbA1c迅速下降或接近正常的HbA1c等方面。,糖尿病患者心血管风险干预研究,强化治疗与随访3.4年的死亡风险增加有关 在整体人群,平均HbA1c每增加1%,死亡风险增加20-22% 强化治疗组较标准治疗组死亡风险增加出现在: 平均HbA1c7.0%的人群,而不是低于7.0%的人群 在治疗最初1年内HbA1c没有降低的人群 不支持迅速降糖或
12、更低的平均HbA1c水平是在高危人群中进行强化降糖治疗引起死亡风险增加的独立危险因素 严重低血糖与死亡风险增加相关,但不是强化治疗组死亡增加的原因,Accord研究最新结果分析:,心血管死亡 心肌梗死和卒中,强化治疗未能显著降低大血管事件,强化治疗显著降低微血管并发症 (新发肾病肾病恶化视网膜病变)累积发生率,强化控糖与糖尿病血管转归研究,强化控糖与糖尿病血管转归研究,VADT研究结果,不同治疗组主要终点事件表,复合主要终点 HR(强化v常规) 0.87 p=0.12,William Duckworth, et al. N Engl J Med 2009;360.,晚期糖尿病患者“坏”的代谢记
13、忆效应,退伍军人糖尿病研究,早期治疗,长期控制,UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 83753 / ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59. / The ADVANCE Group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72. / Abraira C.et al Diab Obes Metab 2008,July 29,四大临床循证医学试验的启示,启示一 早期治疗、长期控制是降低T2DM大血管并发症的 关键。早期良好血糖控制对多年后的疾病预后 有正向代谢记忆效应。应重视患者早期、 长期的
14、血糖控制;,启示二:低血糖可预示死亡风险,强化降糖应尽量减少低血糖风险。血糖波动,降低患者治疗依从性,增加长期平稳控糖的难度;,4Duckworth W et al. VA Diabetes Trial. American Diabetes Association Scientific Meeting, June 8, 2008.,Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2008;358:2630-3.,ACCORD研究 低血糖可能提高患者死亡率,VADT研究 心血管死亡的预示因子,四大临床循证医学试验的启示,降糖的同时亦需针对心血管风险因子(CRP/PAI-1/IL-6
15、等),重视多因素干预(降糖、降压、调脂、抗凝等),有效减少T2DM患者心血管并发症风险。 体重显著增加可能使胰岛素抵抗进一步加重,肥胖是心血管疾病的高危因素,多种降糖药物均可增加体重; 制定个体化的血糖控制目标。合理选择药物联合治疗,根据患者的特征选用作用机制更安全的药物; 应加强教育指导,加强生活方式干预,如饮食、运动指导及自我血糖监测,告知低血糖特征和救治方法;,四大临床循证医学试验的启示三,30,ADVANCE,ACCORD和VADT 关于降糖目标的启示,ADA, AHA 和 ACC参考ADVANCE, ACCORD和VADT的结果后,作出如下声明: 合适的HbA1c 目标应控制在7%)
16、可能获得益处 在制定个体化血糖目标时,需要权衡控制血糖的风险与获益,Skyler J, et al. Diabetes Care 2009;32:187192.,ADA: 美国糖尿病协会 AHA: 美国心脏协会 ACC: 美国心血管学会,住院患者血糖控制目标,危重患者 血糖目标140-180mg/dl(7.8-10mmol/L) 当血糖180mg/dl(10mmol/L)时开始胰岛素治疗 对大部分危重患者保持血糖在140-180mg/dl(7.8-10mmol/L) 进一步降低血糖可能有更多的潜在益处,一般住院患者 保持空腹/餐前血糖140mg/dl(7.8mmol/L) 调整降糖方案至血糖1
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