抗血小板治疗药物的合理应用.ppt
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1、抗血小板治疗药物的合理应用,北京医院心内科 季福绥 2010-5-22,动脉粥样硬化血栓形成:ACS,卒中和PAD的病理基础,不稳定心绞痛,无Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理机制:动脉粥样硬化血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成事件 (心梗, 卒中, 心血管死亡),斑块破裂,血小板激活、粘附、聚集,血栓形成,Freedman JE. Circulation. 2005;112:2725-34.,ADP = adenosine diphosphate; NO = nitric oxide; R = platelet receptors; TXA2 = thromboxane A2; vW
2、f = von Willebrand factor,Disrupted endothelium,GP Ib-IX-V,Active GP IIb/IIIa,Fibrinogen,TXA2 ADP,Inactive GP IIb/IIIa,Unactivated platelet,NO,Subendothelial matrix,血小板的粘附与聚集,R,R,vWf,血栓形成过程中血小板的作用,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,黏附,激活,聚集,P2Y12 关键的血小板受体,剪切力,GP IIb/IIIa 激活 血小板聚集,ADP,TxA2,膜 磷酸化,颗粒
3、释放,持续激活,胶元,凝血酶,P2Y12 受体 激活,ADP,促凝血 表面,凝血,TxA2,放大,放大,Adapted from: Platelets (2001) 12, 197209,抗血小板药物作用机制比较,凝血酶,血栓素A2,5HT,P2Y,12,ADP,ADP,ADP,5HT,血小板 活化,P2Y,1,5HT,2A,PAR1,PAR4,致密,颗粒,产生凝血酶,变形,a,IIb,b,3,a,IIb,b,3,纤维蛋白原,a,IIb,b,3,聚集,扩增,颗粒,凝血因子,炎症介质,TP,a,凝血,GPVI,胶原,ATP,ATP,P2X,1,阿司匹林,x,噻氯吡啶 氯吡格雷 普拉格雷,活性代谢
4、物,x,替格瑞洛 坎格雷洛,GP IIb/IIIa拮抗剂,x,x,Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308,ATC荟萃分析(n=135 000) 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比(可信区间) 阿司匹林 vs. 对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林 冠心病抗血小板治疗的基石,慢性稳定型心绞痛 既往心
5、肌梗死史 冠状动脉搭桥术* 外周血管疾病 冠心病合并糖尿病患者 心房颤动 瓣膜置换术后 ST 段抬高的 ACS 非 ST 段抬高的 ACS 择期 PCI ,ASA 长期应用,*术前无需停用ASA,术后24 h开始长期服用ASA 与氯吡格雷合用,ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:2005中国专家共识,增加ASA剂量不能进一步减少 CVD事件发生率反而增加出血的危险,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg 34 19,160-325 mg 19 26,7
6、5-150 mg 12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,Any aspirin 65 23 (P.0001),氯吡格雷/ 双重抗血小板治疗需要吗?理由?,ASA的安全性和有效性已经过百年证明 ASA已为超过3亿人服用 ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准 约10%的病人不能耐受ASA(美国50000例CAD病人18%) 约8-38%的病人有ASA抵抗 对急性期患者,单用ASA作用较弱 不耐受患者 需要可替代ASA的抗血小
7、板药 急性期患者 需要可增强ASA的抗血小板药,POPADAD:不支持ASA用于糖尿病CVD事件和死亡的一级预防,Kaplan-Meier评估发现阿司匹林和非阿司匹林 治疗组复合终点事件发生比例无显著差异,Belch J. et al. BMJ,2008;337:a1840 doi:10.1136/bmj.a1840,复合终点事件:冠心病或卒中导致的死亡、非致死性MI或卒中,或因严重肢体缺血导致的踝关节以上部位的截肢,以及冠心病或卒中导致的死亡,复合终点事件:冠心病或卒中导致的死亡、非致死性MI或卒中,或因严重肢体缺血导致的踝关节以上部位的截肢,以及冠心病或卒中导致的死亡,ATC最新Meta分
8、析结果:阿司匹林无论用于一级或二级预防, 降低严重血管事件发生率的同时增加颅外大出血的发生风险,Lancet 2009; 373: 184960,阿司匹林的净获益?出血仍需关注!,2009ESC公布最新研究:阿司匹林治疗无症状性AS研究 (Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis,AAA),166000例患者 (50-75岁),28980例无症状性动脉粥样硬化患者,3350例 低ABI(0.95)的心脑血管高危患者,入选期,筛查期,纳入,随机化,安慰剂 (N=1675),肠溶阿司匹林100mg (N=1675),平均随访8.2年,1998-2001年,*
9、ABI:踝臂指数,主要终点: 首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建 次要终点: 所有血管事件:首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重 建的复合终点,心绞痛,间歇性跛行或TIA; 全因死亡,AAA研究证实: 阿司匹林不能降低无症状AS患者主要终点事件,Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress; August 30, 2009; Barcelona, Spain.,AAA研究证实:阿司匹林治疗组大出血风险更高,Fowkes G. European Society of Cardiology 2009 Congress;
10、 August 30, 2009; Barcelona, Spain.,现有循证还不足以支持阿司匹林 应用于心血管一级预防,阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而,阿司匹林在一级预防中作用的证据还较为有限,而且应考虑并存的出血风险 POPADAD研究、J-PAD研究、ATT荟萃分析和AAA研究等现有循证证据不支持阿司匹林用于心血管一级预防,同时应用关注其所导致的出血和消化道损伤风险。 应用ABI评价社区人群心血管疾病风险,阿司匹林干预不能使高风险人群获益。可以考虑使用其他更强有力的抗血小板药物,但应注意在增加避免缺血性事件获益的同时并不增加出血的风险。 正在进行的ASCEN
11、D、ARRIVE、ACCEPT-D研究将会进一步提供阿司匹林应用于心血管一级预防的证据,阿司匹林在心血管病二级预防中的重要作用,抗栓临床试验协作组 Antithrombotic Trialists Collaboration,Lancet 2009; 373: 184960,NNT=67,氯吡格雷:药代动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性); 85%在肠道被脂酶水解灭活,15%在肝脏转化为活性代谢物,起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用; 血浆消除半衰期为8小时,活性代谢物半衰期为30分钟 肝硬化病人血药浓度明显增高,但活性代谢产物浓度
12、和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷:药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活 口服后2小时起效,连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复 负荷量300mg快速起效 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用 女性作用弱于男性,肾功能障碍病人作用减弱,75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量,Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in at
13、herosclerotic patients. Thrombo 76(6): 939-943,300mg负荷量波立维在3小时内快速 达到全面抑制血小板聚集功能1,1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间 (小时),Mean inhibition (%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg,(n = 20/group),*,*,*,*,*,健康受试者
14、,CURRENT研究:中国28个中心,2017名患者参与,中心名称 主要研究者 入选患者数 西安交通大学第一附属医院 袁祖贻 教授 220 北京协和医院 张抒扬 教授 211 首都医科大学北京朝阳医院 杨新春 教授 204 辽宁省人民医院 李占全 教授 194 西京医院 王海昌 教授 143 阜外心血管病医院 乔树宾 教授 127 哈尔滨医科大学附属第一医院 李为民 教授 90 广东省人民医院 陈纪言 教授 90 湘雅医院 杨天伦 教授 85 复旦大学中山医院 葛均波 教授 80 南京大学附属鼓楼医院 徐标 教授 70 中国人民解放军总医院 陈韵岱 教授 62 上海交通大学附属仁济医院 何奔
15、教授 61 上海市第六人民医院 魏盟 教授 46 东南大学附属中大医院 马根山 教授 42,中心名称 主要研究者 入选患者数 首都医科大学附属北京同仁医院 李田昌 教授 33 首都医科大学附属北京友谊医院 李虹伟 教授 32 沈阳军区总院 韩雅玲 教授 28 中国医科大学第二医院 孙英贤 教授 27 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 傅国胜 教授 27 浙江大学医学院附属第二医院 王建安 教授 23 首都医科大学北京安贞医院 吕树铮 教授 21 中国医科大学附属第一医院 齐国先 教授 21 北京军区总医院 王显 教授 20 中日友好医院 柯元南 教授 19 浙江大学医学院附属第一医院 朱建华 教授
16、 18 武汉同济医院 汪道文 教授 16 武汉协和医院 廖玉华 教授 7,特别感谢中国专家对CURRENT研究的支持!,中国给CURRENT研究贡献了10的患者,CURRENT OASIS 7: 拟行早期PCI介入治疗ACS患者中波立维和 阿司匹林最佳剂量的2X2 析因随机化试验,OASIS-7,Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators,声明: CURRENT OASIS 7由赛诺菲-安万特和百时美施贵宝资助。所有数据由McMaster 大学的PHRI的发起人独立管理 ,试验由专家组成的国际执行委员会监督。,背 景:,波立维
17、波立维300 mg 继以75 mg /d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件 现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用 阿司匹林 欧洲和北美的 ASA 使用剂量存在差异 目前尚无大规模RCTs比较ASA高剂量 (300-325 mg) 与低剂量 (75-100)分别在接受PCI治疗的ACS患者中疗效,CURRENT/OASIS 7: 同一个临床研究解决两个关键问题,波立维高剂量 vs. 标准剂量: 疗效 (预防缺血性事件) 安全性 (严重和其它大出血事件) ASA 高剂量* vs. 低剂量: 疗效 (预防缺血性事件) 安全性 (严重和其它大出血事件),1.
18、 Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.,在ACS患者(ST段抬高型或非ST段抬高型),计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者,本研究将会同时比较1:,ACS: 急性冠脉综合征 * 高剂量 = 第一天ASA 300mg; 第230天 300325mg/day 低剂量 = 第一天ASA 300mg; 第230天75100mg/day,波立维剂量组1,* 所有患者同时接受开放标签的阿司匹林治疗,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.,疗效终点1,一级疗效终点: 30天时首次发生的心
19、血管(CV)死亡、心梗(MI)、或卒中的联合终点事件 二级疗效终点: 首次发生的CV死亡、心梗、卒中或复发性缺血事件 30天时的单一疗效终点: CV死亡, 全因死亡, MI, 围手术期MI, 卒中 (缺血性、 出血性或原因不明类型), 再发缺血事件, 紧急血运重建和支架血栓形成。 以下仅适用于STEMI患者人群: 冠脉造影或出院时(无论何者在先)发现,梗塞(TIMI 0级或1级血流) vs. 开通 (TIMI2级或3级血流) 的梗死相关动脉比例,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.,安全性终点1,一级安全性终点: 30天内发生的大
20、出血 (i.e. 严重出血和其它大出血) 严重出血: 致命性出血 血红蛋白下降5g/dl 导致低血压需给升压药治疗 需要外科手术干预止血 (除外受损血管的修复) 症状性颅内出血 需输血 4单位红细胞或等量全血 其它大出血: 明显致残 眼底出血导致视觉受损 需要输注2-3单位红细胞或等量全血 同时也评估TIMI 大出血和轻微出血风险,以便同波立维的其它临床研究之间比较安全性,1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.,研究设计、流程和依从性,25,087例ACS患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%) 拟行早期
21、(72 h) 介入治疗 拟行PCI 缺血性ECG改变 (80.8%) 或心脏标记物 (42%),PCI 17,232 (70%),冠脉造影24,769 (99%),非PCI 7,855 (30%),无显著. CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,首次症状发生后24小时内随机化入组 (2 X 2 析因): 波立维:剂量加倍 (600 mg,继以150 mg/d x 7d ,随后 75 mg/d) vs 标准剂量 (300 mg 继以75 mg/d) ASA: 高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量 (75-100 mg/d),有效性结局: 30天时CV死亡,
22、MI 或卒中 30天时支架内血栓 安全性结局: 出血 (CURRENT 定义的大/严重出血和TIMI大出血) 主要亚组: PCI v 非 PCI,最初7天内波立维 (均值) 7d 7 d 2 d 7d,99.8%的患者完成随访,依从性:,波立维:加倍剂量 vs 标准剂量主要结局和各单一终点,天,累积危险比,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量,波立维加倍剂量,42% RRR,HR 0.58 95% CI 0.42-0.79 P=0.001,波立维加倍剂量 vs 标准剂量 确诊的支架内血栓形成 (冠脉造影证实),天,
23、累积危险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维: 加倍剂量 vs 标准剂量 主要结局: PCI 患者,波立维标准剂量,波立维加倍剂量,HR 0.85 95% CI 0.74-0.99 P=0.036,15% RRR,CV 死亡, MI 或卒中,4个组中确诊的支架内血栓形成 (冠脉造影证实),天,累积风险,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,波立维标准剂量, ASA低剂量,波立维标准剂量, ASA高剂量,波立维加倍剂量, ASA低剂量,波立维加倍剂量,
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