抗血小板药的临床选择-课件,幻灯.ppt
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1、抗血小板药的临床选择,中国医学科学院血液学研究所 李家增,血小板的生理功能,1. 黏附聚集 2. 血小板因子 3(PF3)参与凝血过程 3. 释放活性物质 4. 血块回缩,生 理 性 止 血 过 程,限制血流,血管收缩,凝血酶,纤维蛋白,XII,VII,血小板释放 ( ADP,TXA2,PAF,IP3 ),血小板聚集成栓,胶原、微纤维,血小板黏附,血管期,细胞期(初步止血),血浆期 (加固止血),血管受损,血管内皮细胞脱落,酸中毒 缺氧 内毒素等,内皮细胞脱落,内皮下胶原和基底膜,血小板黏附聚集,内皮下胶原和基底膜,酸中毒、缺氧、内毒素等,血小板,动脉硬化斑块形成,动脉斑块,内 皮 下 胶 原
2、 和 基 底 膜,血小板受体,未激活的血小板,接触和聚集,增长的血栓,激活的血小板,继发黏附,滚动 接触,黏附,颗粒释放 扩展,内皮细胞,在内皮下vWF沉积,胶原,初期血小板黏附,血小板聚集,血小板与血栓形成,动脉血栓形成机制 动脉(高流速)、静脉(低流速)下,血 小 板,血流,动 脉,TM,PGI 2,血流,血小板,静 脉,凝 固 系,抗血小板药的类型,口服抗血小板药 阿司匹林 噻氯匹啶(抵克力得) 氯吡格雷(波立维) 西洛他唑(培达) 沙格雷酯(安步乐克) 静脉抗血小板药,静脉抗血小板药,阿昔单抗 替罗非斑 埃替巴肽 奥扎格雷钠 伊洛前列素,抗血小板药的作用机制,环氧化酶抑制剂:阿司匹林
3、磷酸二酯酶抑制剂:西洛他唑(培达) ADP 受体抑制剂:氯吡格雷(波立维) 5 羟色胺受体抑制剂:沙格雷酯(安步乐克) 血小板 GPb / a 拮抗剂:阿昔单抗(abciximab),阿司匹林的抗血小板作用,胶 原,5 羟色胺,ADP,凝血酶,TXA 2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,50 年代发现对血小板的作用 70 年代应用于预防动脉血栓,阿司匹林的抗血小板作用,阿司匹林的两难选择,血管内皮细胞膜,血栓素合成酶,磷脂酶 A2,磷 脂,血小板细胞膜,花生四烯酸,PGG2,PGH2,T
4、XA2,PGI2,血管收缩,血管舒张,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,磷 脂,环氧合酶,氢过氧化物,前列环素合成酶,Aspirin,x,Grotemeyer K H, et al. Thromb Res 71, 1993,114 例有反应者和 60 例无反应者的随访超过 24 个月,0,1,5,10,15,20,24,50,100,60,70,80,90,观 察 月 数,无事件患者数 %(卒中,心梗,血管性死亡),对阿司匹林反应者和无反应者中 无事件率(卒中),阿司匹林反应者(n = 114),全部患者(n = 174),阿司匹林无反应者(n = 60),阿司匹林抗性可能的原因,Kawasak
5、i,T. Stroke, 31, 591, 2000,阿司匹林抗性,健康受试者 (n = 8),aspirin 324mg(服药后 2 小时),血小板聚集,Template IIR Bleeding Time,Light transmission (%),100,80,60,40,20,0,0.1,1,5,胶原,(g/ml),Non-Responders (n=3),Responders(n=5),无反应者,Bleeding time (sec.),1000,800,600,400,200,0,1200,有反应者,Before,After,Before,After,阿司匹林有效的疾病及有效剂量
6、,噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用,胶原,5 羟色胺,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,释放反应,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,X,氯吡格雷用法常规用量,口服 300 mg 负荷量 每日 1 次 75 mg,肠道吸收,肝脏代谢,2.2%2.4% 尿中排泄 服药后 0.91.1 小时达到峰值,2 小时起效 半衰期为 7.27.5 小时 连服 37 天后,达到稳定浓度(0.080.11 mg / L) 停药后作用可延续到 710 天,洗脱期长,氯吡格雷的药代动力学,氯吡格雷的临床应用,适应证 缺血性脑卒中,
7、MI,周围血管病,PTCA,房颤,充血性心衰 CAPRIE 报告(19 000 例) ASA 降低心脑血管血栓病发生率 19 / 1 000 人 氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率 24 / 1 000 人 CLASSICS 报告 冠脉支架置入后,首要终点(出血,中性粒细胞数,血小 板数,非心脏病副作用而需停药者)仅为 4.6%(噻氯匹啶 为9.1%)。而重大不良心脏事件(死亡、MI、靶血管血运重 建)氯吡格雷与噻氯匹啶相似,氯吡格雷抗性,氯吡格雷副作用,1. 常见出血,包括胃肠道出血、紫癜、鼻出血 2. 中性粒细胞减少和血小板减少,有引起再生 障碍性贫血、TTP 的报道 3. 胃肠道常见腹痛、
8、消化不良、腹泻、便秘等 4. 斑丘疹、荨麻疹等 5. 头痛、头晕等,西洛他唑的抗血小板作用,胶原,5 羟色胺,ADP,凝血酶,TXA2,刺激传 递系统,肾上腺素,cAMP,Ca+,抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放,GP IIb,GP IIIa,Ca+,GP IIIa,GP IIb,纤维蛋白原,聚集,cAMP,cAMP,X,X,肠道吸收,肝脏代谢,给药 72 h 后 42.7% 尿中排泄 作用快速(3.5 h 最强),3 h 达到最高血药浓度。有效 浓度 24 h 以上。72 h 后尿中排泄(连续给予西洛他唑 4 d ,每日 2 次,未见血药浓度蓄积上升) 洗脱期短(伴随血药浓度
9、的降低而抗血小板作用迅速下降) 不延长出血时间,不增加出血量,西洛他唑的药代动力学,Kawamura K, et al. Arzneim-Forsch, 1985, 35 (II,7a): 1149,西洛他唑的血管扩张作用,0,20,40,60,80,100,120,140,160,1,3,10,30,100,Mean + S.E.,% Increase,剂量 (mg),FA: Femoral Artery (股动脉) VA: Vertebral Artery (椎动脉) ICA: Internal Carotid Artery (颈内动脉) CCA: Common Carotid Arter
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