粒细胞集落细胞刺激因子g-csf在冠心病治疗中的应用_李占全.ppt
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1、G-CSF在冠心病治疗中的应用,辽宁省人民医院 李占全,2008.12.10 哈,集落细胞刺激因子( colony stimulating factor,CSF),CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括: 巨噬细胞CSF(macrophage-CSF,M-CSF) 粒细胞CSF(granulocyte-CSF,G-CSF) 巨噬细胞/粒细胞CSF(GM-CSF) 干细胞因子(stem cell factor, SCF) 红细胞生成素(erythropoietin, EPO),集落细胞刺激因子( CSF),重组CSF种类,种类,重组细胞,商品
2、名,rHu GM-CSF,大肠杆菌,升白能、特尔立、利百多、吉姆欣,rHu G-CSF,大肠杆菌,惠尔血、优保津、粒生素、赛强、吉粒芬、保力津、洁欣、吉赛欣、特尔津,rHu G-CSF,rHu IL-11,大肠杆菌,CHO,格拉诺赛特,迈格尔、巨和粒,集落刺激因子的临床应用,放化疗引起粒细胞缺乏症 耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间(3d) 减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住 院天数; 化疗结束后2472小时开始用,停用48h方可用下疗程化疗; 用药指征:血液科病人 WBC1500/ul(中性粒细胞 800/ul),实体瘤3000/ul,集落刺激因子的临床应用,外周造血干细胞采集动员剂 G
3、-CSF 10g/Kg5d(第5d采集) 严重再障强烈免疫抑制治疗,粒缺的辅助治疗 AML治疗方案“CAG” 以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期,以增加化疗效果,在冠心病AMI中的应用,急性心肌梗死(AMI)是严重威胁人类健康的心血管疾病,AMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低,预后差。 AMI目前治疗手段包括药物、 冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路手术 (CABG等;但上述手段均难以从根本上恢复心肌细胞数量, 改善心脏舒缩功能。,寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题,AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加,提示它们可能参与心肌梗死的自然修复过程。,干细胞移植技术
4、可能成为治疗 心肌缺血坏死的有效措施。,干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径,G-CSF对心脏保护作用的机理,促进心肌再生: 动员骨髓干细胞,归巢,分化 瘢痕修复: 增加巨噬细胞数量,促坏死组织吸收,加强基质 金属蛋白酶的表达,减少肉芽瘢痕组织 血管新生: 促进内皮祖细胞的增生和迁移 心脏的直接保护作用: 诱导抗凋亡蛋白(bcl-2,bcl-x)的表达,抑制心 肌细胞凋亡,原位移植,采用细胞生长因子(如G-CSF、GM-CSF等)动员骨髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心肌组织。有人称之为“自我移植”或“原位移植”的移植技术。,The use of biomaterials fo
5、r in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents. JACC 2006 September 5 FIRSTLINE-AMI Circulation. 2005,11, Ince H(Germany ),MAGIC,该27名AMI患者行PCI术后随机分为3组:PBS
6、Cs冠状动脉内输入(n=10),单纯G-CSF皮下注射(n=10),对照组(n=7),Kang HJ, et al. Lancet 2004,363,751,细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显增加;心肌充盈缺损面积减少;LVEF显著性增加 支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束了该研究,FIRSTLINE-AMI Trial,30名ST段抬高的AMI患者,行急诊PCI开通罪犯血管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗组(15名)和对照组(15名)。细胞治疗组皮下注射G-CSF10g/kg/d连续6天,Ince H, et al, circulation 2005;112;309
7、7,在心肌梗死后持续一年的时间内,LVEF、WMSI 有显著改善; 没有促进PCI术后再狭窄的危险,STEMMI Trial,随机,双盲,安慰剂对照的前瞻性研究 78名ST段抬高AMI患者,成功罪犯血管再通(直接PCI术)后,随机分配至G-CSF治疗组和对照组 AMI1-2天后给予 G-CSF10g/kg/d(治疗组)连续皮下注射6天,或者等量容积的生理盐水(对照组)皮下注射 血管再通后皮下注射G-CSF动员骨髓干细胞对左心室功能或梗死面积无作用。,Ripa RS, et al. circulation 2006;113;1983,REVIVAL-2,随机、双盲、安慰剂对照试验评价G-CSF
8、治疗心肌梗死后患者 114例ST 段抬高型急性心肌梗死患者,并在症状发作后12小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10 g/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗5天。4到 6 个月随访:锝99mECT,MRI和CAG评价 G-CSF 可动员干细胞;不能改善 LVEF 和梗死面积 另外和其他研究比较,G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重心脏不良事件的危险。,Zohlnhfer D, et al. JAMA. 2006;295:1003-10,MAGIC CELL-3 DES,82名患者完成了6个月的随访。AMI(14天内)细胞输入组25名,对照组25名;OMI(
9、14天后)细胞输入组16名,对照组16名。 与只做PCI比较,G-CSF动员的PBSCs经冠状动脉输入治疗AMI显著性提高LVEF;心肌梗死面积显著减少; OMI细胞输入组CFR较对照组略有升高,但是益处不显著; 6个月CAG显示DES植入后给予G-CSF和冠状动脉内干细胞输入没有发生显著性再狭窄;与对照组对比管腔丢失率无显著性差异。,Kang HJ, et al. circulation 2006;114;I-145,临床研究 Li ZQ, et al Int J Cardiol. 2007 Jan 31;115(1):52-6,( PBSCs移植) 70例 ST段抬高的 AMI:血管再通后
10、随机分为 两组(各35例) 6 个月超声随访 :WMSI 、EDV、ESV、LVEF 明显改善 两年随访,疗效同前,基础研究,Orlic D, et al Proc Natl Acad Sci, 2001 ,28;98(18):10344-9 (mice) Fukuhara S,et al. Cell Transplant. 2004;13(7-8):741-8 (mice) Lakomkin VL, et al. Kardiologiia. 2005;45(3):64-70 (rat) Hasegawa H, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):842-
11、9 (swine) Werneck JP, et al. Basic Res Cardiol. 2006;101(6):494-501 (rats) Hasegawa H, et al. Circ J. 2006;70(7):942-4 (rabbits) Li Y, et al. Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549(1-3):98-106 (rats) Lim SY, et al. Int J Cardiol. 2007 Jun 12;118(3):304-11 (pigs) Ieishi K, et al. J Med Invest. 2007;54(1-2):
12、177-83 (rats) Brunner S, et al. Exp Hematol. 2008;36(6):695-702 (mice) Higuchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1367-73 (rats),基础研究-AMI,Hasegawa H, et al. Circ J. 2006;70(7):942-4 (rabbits) Higuchi T, et al. Ann Thorac Surg. 2008;85(4):1367-73 (rats) Brunner S, et al. Exp Hematol. 2008;36(6):69
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