自身免疫性肝病的诊疗.ppt
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1、王贵强 北京大学第一医院 感染疾病科,自身免疫性肝病 Autoimmune Liver Diseases,2,自身免疫性肝病包括,自身免疫性肝炎(AIH) 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 原发性硬化性胆管炎(PSC) 自身免疫性胆管炎(AIC) 重叠综合征 (Overlap Syndromes),3,自身免疫性肝病(AILD)发病机理,宿主易感性 免疫耐受的打破 诱发因素 靶细胞的损害和疾病,4,宿主易感性,AIH,PBC 女性多见, 伴随其他自身免疫疾病 PSC 男性多见 溃疡性结肠炎(60%) 伴随其他自身免疫疾病 HLA相关的自身抗体 DR3:抗肌动蛋白抗体 DR4:抗平滑肌抗体,抗dsD
2、NA,5,免疫耐受打破,免疫耐受状态 机体免受自身攻击的调节机制 免疫耐受的打破 是自身免疫性疾病发生的关键 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击,6,诱发因素,机体对自身抗原的免疫反应 内源性抗原的暴露 外源性物质的侵入如病原微生物 与机体有共同的抗原决定簇 形成半抗原 机体免疫监控功能异常 抗原可以是自身的或外来的,但一定与自身的抗原有交叉反应,7,自身免疫性肝炎 Autoimmune Hepatitis (AIH),免疫介导的肝细胞损害 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润 -球蛋白增高 自身抗体 女性多见 (4:1) 激素治疗有效,Czaja AJ 36:479-497,8,AI
3、H发病机理,McFarlane IG. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. Biomed 53:255,9,Potential mechanisms of immune-mediated damage in AIH,10,AIH的病理变化特点,界面性肝炎(界板碎屑样坏死) 明显的浆细胞浸润 汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 肝细胞玫瑰花样改变 小胆管病变,11,AIH-Interface hepatitis,12,AIH-Plasma cell infiltration,13,分型 N IH/PN BN LH RLC CN PPI (%) (%) (%) (%
4、) (%) (%) I型 21 100 57.1 95.2 71.4 33.3 95.2 II型 5 100 80.0 100 100 80.0 20.0 IH/PN:界面炎/碎屑样坏死 RLC:玫瑰花样肝细胞 LH:小叶内炎 PPI:明显的浆细胞浸润 CN:小叶中央区融合性坏死,赵景民等,中华实验与临床病毒学杂志 2002,16:2730,我国AIH组织学比较,14,AIH的临床表现,症状、体征 乏力,消化道症状体征 肝外表现: 关节炎,甲状腺炎,SLE等 实验室检查 生化检查,免疫球蛋白,自身抗体等,15,我国AIH比较(临床,生化,自身抗体及评分),分型 N 性别 年龄 ALT AST
5、Glo ANA LKM1 积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血浆球蛋白高于II型,而II型血清转氨酶明显高于I型;,赵景民等,中华实验与临床病毒学杂志 2002,16:2730,16,AIH的自身抗体,自身抗体 抗核抗体(ANA) 抗平滑肌抗体(SMA) 抗肝肾微粒体I型抗体(抗LKM-1) 抗可溶性肝/胰抗原抗体(抗SLA/LP) 相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体(p
6、ANCA) 抗唾液酸糖蛋白受体抗体(抗ASGPR) 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体(抗LC-1),17,ANA,ANA在AIH阳性率为67(单独阳性13,和SMA同时阳性54)。 AIH患者ANA 滴度中位数为1:320 (1:401:16384),74患者的ANA 滴度大于1:40。 ANA最常见的靶抗原是组蛋白,RNA和DNA。 常用检测方法为利用HepG2细胞系,采用间接免疫荧光技术,也可用酶免疫技术。 ANA在PBC,PSC,慢性病毒性肝炎,药物相关性肝炎,酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。,18,SMA,SMA在AIH阳性率为87(单独阳性33,和ANA同时阳性54)。 SMA
7、滴度的中位数为1:160(1:401:5120),80AIH患者滴度大于1:40。 SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分,包括F-肌动蛋白,微管(tubulin),结蛋白(desmin),波形蛋白(vimentin)等。,19,抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1),抗LKM1常发生在ANA和SMA阴性的AIH病人中。 抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测,LKM1抗体识别肝肾细胞细胞色素P-450单胺氧化酶的CYP 2D6(P450 2D6)组分,分子量为50Kda。,20,抗可溶性肝/胰抗原抗体 (抗SLA/LP),抗可溶性肝/胰抗原抗体(抗SLA/LP)为高特异性AIH抗体。 其靶抗原是50K
8、da的细胞质组分,可能是转运核糖核蛋白复合体(tRNP(Ser)Sec) 。 抗SLA/LP不能区分不同AIH型,但在隐源性肝炎中可以作为AIH诊断的依据,同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。,21,抗中性粒细胞核周抗体 pANCA,pANCA在AIH约90为阳性。 在隐源性慢性肝炎中,检测pANCA常常有助于AIH的诊断。 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标,其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。,22,抗肝细胞胞浆I型抗体(抗LC1),抗肝细胞胞浆I型抗体(抗LC1)在诊断AIH中具有一定的特异性,其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶,环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。
9、抗LC1在40岁以上的AIH病人很少检出,主要见于20岁以下的年轻人。 32抗LC1阳性者中抗LKM1同时阳性 有报告发现抗LC1常见于合并其他免疫性疾病,肝细胞炎症明显,无HCV感染以及快速进展的AIH病人中。,23,抗肌动蛋白抗体 (抗-actin),抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。 初步研究显示,抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常表现为HLA DR3型,发病年龄早,而且对激素治疗反应差,提示该抗体提供对病情和疗效的预测。 但该抗体敏感性较SMA差,不能取代SMA在AIH诊断中的地位。,24,抗唾液酸糖蛋白受体抗体 (抗ASGPR),抗唾液酸糖蛋白受体抗体(抗ASGPR)可与AN
10、A,SMA及LKM1同时存在,对疾病也具有一定的预测作用。 抗ASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。 该抗体存在与肝脏组织活动度有关,其消失常意味着对激素治疗的应答,而持续存在则预示激素撤除的复发,可能作为治疗效果评价的指标。,25,AIH诊断,诊断依据: 肝脏损害表现:ALT升高 免疫紊乱表现:球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍, ANA,SMA或抗LKM1成人1:80, 儿童1:20。AMA阴性 组织学改变:表现为界面性肝炎。无胆道损害, 无结节等,26,AIH诊断,排除诊断: 排出遗传性疾病:1-抗胰蛋白酶,血浆铜蓝蛋白, 铁蛋白,血清铁 排出病毒性肝炎:病毒性肝炎AE,CMV,
11、EBV等 排出酒精性肝病:酒精摄入25g/d 排出药物性肝病:无肝脏毒性药物应用史,27,AIH诊断的积分系统,28,自身免疫性肝炎的分型,29,治 疗,抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗 支持对症治疗 免疫抑制剂治疗 肝移植,30,31,免疫抑制治疗药物选择,32,糖皮质激素治疗的适应症,33,儿童治疗药物和用法,34,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策 疾病缓解 症状消失 强的松逐渐减量(6周) 血清胆红素及球蛋白正常, 停用硫唑嘌呤 血清转氨酶正常或2倍以内 定期监测复发 肝脏组织学正常或仅轻度炎症 无界面性肝炎表现 治疗失败 临床表现,肝脏生化检查及 强的松60mg/d或 组织学恶化 强的松
12、30mg/d,硫唑嘌呤150mg/d 肝脏酶学检查增加67 疗程至少一个月 出现黄疸,腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量,35,治疗评价及对策,效果评价 标准 对策 部分应答 部分临床和生化检查 改善 减量至维持量以防止病情恶化 肝脏组织学部分改善 尚无确切治疗建议 3年治疗疗程无显著缓解 病情无恶化 药物毒性 全身骨质疏松,肥胖 根据副作用程度减量或停药 严重血细胞减少症,不稳定糖尿病 以可耐受的剂量维持治疗 情绪不稳定,不稳定高血压,36,强的松治疗建议,40mg/日, 一周 30mg/日, 二周 20mg/日, 二周 15mg/日, 二周 10mg/日, 二周 5mg 维持二年后减
13、量至停药,37,其他治疗方法,原位肝移植: 终未期肝硬化患者,晚期AIH是肝移植最好的指征。5年后长期存活达90以上。尽管移植后AIH仍可复发,但这无损于其长期治疗结果,只要肝移植后立即开始应用免疫抑制剂治疗,即可防治可能出现的排异反应,而且可防治可能再复发的AIH。 新的免疫抑制剂如Mycotenolate Mofetie与Rapamycin已初步用于肝移植后的治疗。 此外尚有应用免疫调节剂如IL-10、T细胞基因蛋白产物的单克隆抗体(抗T细胞增殖)亦在初步研制阶段。,38,AIH小结,AIH诊断要点: 女性多见(90) 临床表现:乏力,消化道症状,黄疸,肝脾肿大 生化检查:转氨酶,Tbil
14、升高,球蛋白增加等 自身抗体:ANA,SMA,抗LKM1,抗SLA/LP,pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1 肝活检病理:界面性肝炎,汇管区浆细胞浸 排出其他原因肝损害 AIH治疗:强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。,39,原发性胆汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis (PBC),40,PBC的基本特征,进行性,非化脓性,破坏性小胆管炎 自身免疫性疾病:AMA,M2 ALP,GGT升高 女性多见 (622:1), 4065岁 早期无黄疸,无肝硬化,Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-101
15、3,41,Gish RG and Mason A. Autoimmune liver disease-current standards, future directions. Clinics in liver disease. 2001, 5(2):,原发性胆汁性肝硬化 自身免疫性胆管炎?,42,PBC流行病学,43,PBC发病机理,与PBC相关的微生物 线粒体抗原 肠杆菌 戈登分枝杆菌 逆转录病毒 支原体,44,PBC发病机理,Autoimmunity Reviews 2 (2003) 1924,45,发病机理小结,T 淋巴细胞介导的细胞毒效应在PBC中起主要作用 B和 T 淋巴细胞均参与
16、PBC 时胆管的破坏和炎症反应。特别是 CD4, TCR ab cells 丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)是 CD4 T 细胞免疫应答的靶抗原。 HLA-A2 限制性 CTL PDCE2表位肽( aa 159167),46,PBC的病理变化特点,慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎 小叶间胆管变性坏死,基底膜破坏 淋巴细胞,浆细胞浸润 小叶间胆管减少或消失,细小胆管增生 汇管区淋巴细胞聚集,滤泡,肉芽肿形成 肝细胞羽毛状变性 肝纤维化和肝硬化,47,48,病理分期,I期:汇管区炎症,小叶间胆管破坏,肉芽肿形成 II期:汇管区周围炎症,胆管增殖,闭塞 III期:碎屑样、桥接样坏死,纤维间隔
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