急性缺血性卒中的临床治疗现状、争论和前景.ppt
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1、,急性缺血性卒中的临床治疗 现状、争论和前景,北京大学第三医院 樊东升 北京 2008. 11. 27,国内7城市和21省农村神经病流行病调查结果显示:,中国脑血管病防治指南,我 国 脑 血 管 病 流 行 现 状,我 国 脑 血 管 病 流 行 现 状,中国脑血管病防治指南,每年新发脑卒中200万人,死于脑血管疾病150万人。 全国每年用于治疗脑血管的费用100亿元以上,加上间接经济损失超过200亿元。,美国每年用于治疗脑血管的直接费用28亿美元。,脑卒中病人,TIME is BRAIN,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗,# P0.01,卒中的急性期治疗
2、,临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗,# P0.05,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元 阿司匹林 溶栓治疗,( rtPA ) 重组 组织型 纤溶酶原 激活剂,静脉溶栓(rtPA)的临床证据,临床试验 Six large randomized trials on iv rtPA(静脉) European Coop. Acute Stroke Study (ECASS I and II) National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS Pt 1 and 2) ATLANTIS A and
3、 B have been performed in the 1990s ECASS I and ECASS II 6 hour 时间窗 NINDS 3 hour (90/180min) 时间窗,静脉溶栓(rtPA)的临床证据,试验结果 3h时间窗NINDS 试验显示了统计学差异和研究主要终点的阳性作用 增加 13%无严重残障的病人生存 26% vs 39% 但ECASS I 和ECASS II主要研究终点未显示差异,仅提示6h时间窗内非依赖病人增加的趋势 增加 8%非依赖生存病人(ECASS II) 46% vs 54%,Patients (%) with mRS 0,1,NINDS rt-P
4、A 试验: Primary Outcome (24 hrs),NS,% patients 4 pt improvement in NIHSS,39%,47%,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验: Primary Outcome (3 mos),NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验: 死亡率(90天),Days after Randomization,Death (# of patients),NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA Study: 亚组分析:早期 CT 征象,%
5、 patients with good outcome (Rankin 0,1) at 3 months,Stroke, 1997;28:2119-25,NINDS rt-PA Study: 亚组分析:卒中类型,Favorable outcome (%) at 3 months,NEJM 1995; 333:1581-1587,NINDS rt-PA Study: 亚组分析:年龄因素,Age,Favorable Outcome (%),Stroke, 1997;28:2119-25,NINDS rt-PA 试验: 长期预后:NIHSS随访结果(1 year),Days after Random
6、ization,Death (% of patients),Kwiatkowski et al., NEJM, 1999;340:1781-7,NINDS rt-PA Study: 长期预后:死亡率随访 (1 year),NINDS rt-PA 试验: 36小时内发生 ICH,% patients with ICH,6.4%,0.6%,4.5%,2.9%,NEJM 1995; 333:1581-1587,rtPA 静脉溶栓治疗:风险,症状性颅内出血 脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系(5h) 脑实质出血多见于大面积脑梗死 3h 时间窗:症状性出血的百分率 Placebo rtPA 相差 1.1%
7、 5.8% +4.7% 死亡率 虽然症状性脑出血的比例高,但是死亡率不增加 3h tw 21.0% 18.0% -3%,22 例症状性脑出血 Placebo group 2例 rt-PA治疗后易发ICH的亚组因素 ?,NINDS rt-PA Study: 脑出血,NIHSS,Hemorrhage (%),NINDS rt-PA Study: 脑出血的临床预示因子:多因素分析结果,NIHSS,Early CT signs,Stroke, 1997;28:2109-18,对溶栓治疗合并脑出血的认识,并发脑出血的原因有以下几点: 溶栓治疗时间超过了个体的治疗时间窗; 患者血压过高,出现渗血和血肿;
8、凝血机制欠佳,溶栓治疗前已用肝素类抗凝剂,影响血小板和纤维蛋白的药物;有CAA基础。,rtPA- 临床许可情况,3h 时间窗、静脉rtPA溶栓治疗急性脑梗死 基于NINDS试验,meta-analyses 0.9 mg/kg bw,10% bolus,1 h infusion US 1996 Europe, 中国最终许可 2002 印度 2004,ECASS I:620 病人 rt-PA (1.1 mg/kg) vs. 安慰剂 治疗窗: 6 hours 90 days Barthel Index 和 改良Rankin Scale rt-PA 和 安慰剂组间无差异 ECASS II: 800 病
9、人 rt-PA(0.9 mg/kg)vs. 安慰剂 治疗窗:6 hours 90 days 改良Rankin Scale 1 rt-PA 和 安慰剂组间无差异 ATLANTIS :613 病人 rt-PA(0.9 mg/kg) vs. 安慰剂 治疗窗:3-5 hours 90 days NIHSS 1 rt-PA 和 安慰剂组间无差异,rt-PA试验的治疗剂量和时间窗:,Hacke et al., JAMA. 1995;274:1017-1025,Hacke et al., Lancet. 1998;352:1245-1251,Clark et al., JAMA. 1999;282:2019
10、-2026,Hacke W for The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators, Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,分析方法: 单因素分析 ECASS I、II;NINDS Pt 1、2;和ATLANTIS A、B的所有病人 2775 病人 分析的设想 治疗作用的时间依赖性 分析的终点 预后: 痊愈或 mRS 0、1(良好预后),Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,分析结果(按90 分钟分段分析) adjusted u
11、nadjusted Time Interval (min) N OR (95%CI) OR (95%CI) 0-90 311 2.81(1.75-4.50)1.96(1.30-2.95) 91-180 617 1.55(1.12-2.15)1.65(1.23-2.22) 181-270 801 1.40(1.05-1.85)1.34(1.04-172) 271-360 1046 1.15(0.90-1.47)1.04(0.84-1.29),Brott et al 2002, Hacke et al 2002 The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators
12、 Lancet 2004,mRS 0-1 at day 90; Adjusted odds ratio with 95 % CI by stroke onset to treatment time (OTT),Brott et al 2002, Hacke et al 2002 The ATLANTIS, ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,Global Outcome(mRS 0-1, Barthel Index 95-100,NIHSS 0-1)Day
13、90 Adjusted Odds Ratio with 95% Confidence Interval N = 2775,Pooled Analysis of NINDS, ECASS and ATLANTIS,治疗时间窗与 有效性,汇萃研究结果 强烈提示了治疗时间对预后的影响 同时也提示了延长治疗窗到4.5小时仍有效 如何在3 h治疗窗中发挥更大作用? 选择溶栓病人的问题,WH 2 0 0 4,静脉溶栓:病人的选择,3h 治疗时间窗内的选择 不是一定有益 超过 3h治疗时间窗的选择 不是一定无益,病理生理学治疗窗 半暗带检测(Mismatch 观念),静脉溶栓:病人的选择,选择超过 3h治疗
14、时间窗 立足于辅助检查的结果 病理生理学治疗窗 MRI 不匹配现象(mismatch)等 益处: 为安全地溶栓治疗,值得花费时间做相应的检查 能为更多病人提供有效的溶栓,rt-PA溶栓治疗的临床现状,美国现状 虽Grade I 证据推荐,不足 4% 卒中接受 rt-PA 溶栓 怀疑、恐惧出血、不适当的补偿 少数研究中心,溶栓比例达到 15% 特别的关注和病人筛选(专门研究或卒中单元) 有的中心约 100 例/年,奥地利急性卒中单元Steiner等报告两年来收治的2313例卒中患者,其中94例接受溶栓治疗,溶栓率达4.1% 我国没有报道,估计不到0.5%,300例急性脑卒中患者就诊情况调查: 2
15、h 内就诊111例,占37% 5h 内就诊152例,占51% 24h 内就诊211例,占70%,傅瑜, 樊东升等, 北京大学学报, 2003,Clinical Guidelines,rt-PA 应用与 3h治疗时间窗 class A recommendation by the AHA and the AAN rt-PA 超过 3h治疗时间窗: 未确定? EUSI recommendations 3h time window( level 1) 3-6h time window (level 2),EUSI Recommendations I.V. rtPA(0.9 mg/kg;max 90 m
16、g,10% bolus,followed by 60 min infusion) 推荐应用于 3h 起病病人(Level I),并符合适应症 I.V. rtPA 不能应用在不清楚起病时间的病人,溶栓治疗试验的其它结果,中国尿激酶试验(Chinese UK-trial) 日本rtPA试验(J-ACT),Chinese UK-Trial,Design 3 arm, placebo, 0-6h, randomized trial; ITT? Dosages: A 1.5 MU UK; B 1.0MU UK; C Placebo Endpoints: Efficacy ESS, BI, mRS Saf
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