外用皮质类固醇激素研究进展.ppt
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1、外用皮质类固醇激素研究进展,川北附属医院 眭 维 耻,前言 1.外用皮质类固醇的研究历史 2.外用皮质类固醇的药理学研究 3.外用皮质类固醇的临床应用研究,前言,皮肤科医师使用皮质类固醇激素(corticosteroid CS)已有半个多世纪了,外用CS可减少口服引起的系统不良反应。随着越来越多的外用CS制剂上市,合理使用的问题也越来越广泛地受到关注。,1.外用皮质类固醇的研究历史,。可的松( Cortisone ) 1946年合成, Goldman曾用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。 。氢化可的松(Hydrocortisone ) 1950年合成,Sulzberger等用2
2、.5%醋酸氢化可的松软膏治疗皮肤病42例收到良效。此后有很多报导肯定其疗效。 。皮质类固醇(糖皮质类激素)的问世是皮肤科临床治疗的一次革命。,1.外用皮质类固醇的研究历史,1.外用皮质类固醇的研究历史,自从氢化可的松问世之后,40余年不断开发新的强效外用皮质类固醇激素. 1960年Vickers和Tighe发现丙酮缩去炎松,这是第一个有局部活性的卤族化合物,治疗银屑病有特殊的抗炎性同时氟氢缩松(氟氢可的松)和氟甲孕松(氟甲孕龙)亦问世这些被称为第二代皮质类固醇激素,比氢化可的松的活性强46倍 随后,17-戊酸倍他米松和肤氢松问世,被称为第三代,也是含氟的皮质类固醇激素,1.外用皮质类固醇的研究
3、历史 60 年代后期出现了17-丁酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松,这些酯类具有与第二代含氟激素相同的中等效力,但比卤化物和局部副作用小的多Polano把这些不含氟的中等效力的皮质类固醇激素归为第四代 年代末和年代初,更强效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介绍,归为第五代这些强效的化合物在迅速控制疾病上有很大价值,但副作用也很明显 年代末年代初,budesunide问世,它是不含氟的强效激素,在强的松龙的结构上带有C16和C17丁酸副链其局部活性介于丙酸氯倍米松和.丙酸倍他米松之间;对丘脑垂体肾上腺轴的作用类似丁酸氢化可的松,被称为第六代,2.外用皮质类固醇的药理学研究,2.1.天然的皮质类固
4、醇,从肾上腺皮质提取的CS大多是一些无生物活性的代谢产物,能应用于临床的只有4种。 11-脱氧皮质酮(deoxycorticosterone) 每日分泌微量 醛固酮(aldosterone) 每日分泌100150mg, 皮质素(cortisone )皮质酮 每天分泌23mg 皮质醇(cortisol),即Hydrocortisone 每天分泌1530mg,,2.2.皮质类固醇的生理作用,种为盐CS(mineral corticoids)潴钠排钾作用强,维持体内水电解质平衡,分泌 循环血容量增加浮肿,血压;分泌不足,钾离子潴留,出现循环衰竭,对糖代谢无影响,临床用于肾上腺皮质机能不全及低血压,皮
5、肤科少用。 为糖CS(glucocorticoids),主要功能以糖、蛋白质的代谢为主,也有少量盐作用。超生理量时有抗炎及免疫抑制作用,因此用于皮肤科临床。,2.3.皮质类固醇激素作用机制,2.3.1.基因调节学说 2.3.2.非基因途径,s,RS,RSn,+受体,靶细胞,RSn,mRNA,+,rRNA,染色体,细胞核,胞浆,皮质类固醇,(),诱导的蛋白质,生理作用,2.3.1.基因调节学说,特异的S受体存在于正常表皮和真皮成纤维细胞中 在靶细胞内:1.与受体结合 2.激发或抑制mRNA 3.调节蛋白质合成水平 S的抗增生的作用与受体的亲和力密切相关 S与受体的可逆性结合可解释其效力变化 .,
6、2.3.1.基因调节学说,已有数种重要蛋白质的生物合成被认为是皮质类固醇激素调节的,这些蛋白质包括:脂皮质素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素白介素 脂皮质素(lipocortin)是一个蛋白质家族。皮质类固激素诱导脂皮质素产生脂皮素抑制磷脂酶,从而抑制花生四烯酸释放,使前列腺素和白细胞三烯的产生减少即通过抑制磷脂酶来降低炎症反应。,2.3.1.基因调节学说 白介素-1是一个多肽族,它调节炎症反应的变化它存在于表皮,当紫外线照射时可释放。 有证据表明白介素-1在表皮合成。在试管内,当人的角质形成细胞暴露于氢化可的松时白介素-1释放的减少是由于氢化可的松减少白介素-1基因转录所致因此,皮质
7、类固醇激素阻断白介素-1生物合成的能力是激素抗炎,抗增生作用的原因之一 有报道糖皮质类固醇影响,T淋巴细胞及单核巨噬细胞的免疫功能,其机制尚末完全明了。 早期的报道认为其主要作用是影响抗原的呈递而不是抗体的产生 糖皮质类固醇抑制数型淋巴细胞的活性,包括白介素-2的产生和致有丝分裂原诱导的T细胞增殖。这些作用可被白细胞三烯逆转。这些发现表明皮质类固醇对淋巴细胞的抑制可能是通过对磷脂酶的抑制路径实现的,2.3.2.非基因途径 新近研究提示:糖皮质激素的某些作用可以由膜结合受体(membrane-binding receptor)介导,因而可出现快速反应,称为非基因效应 nongenomic eff
8、ects)。 有人已证实大鼠肝细胞质膜上有糖皮质激素特异结合部位存在。,2.4.外用皮质类固醇药物的研究趋势,寻找局部作用与全身作用分离,即局部抗炎活性强,全身性副作用低,且对皮肤有一定穿透力的药物。,2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系(构效关系),基本化学结构 皮质类固醇的基本骨架是由21个碳原子组成,均具有一个共同核心,为环戊烷与多氢菲,式中D环为环戊烷及饱和的菲(式中A、B、C)组成,在C10,13上各有一个甲基-CH3,在C17上有还原型酮醇基侧链-C-CH2OH,在C3有一酮基=O;在C4,5有一个双键=,1、羰基组还原: 可的松(C11酮基):无效 氢化可的松(C11羟基
9、):有效。 2、插入双键 氢化可的松(C1、C2间单键):有效。 泼尼松龙(C1、C2间双键):抗炎效价增加45倍。,2.5.构效关系,3、酯化 氢化可的松 氢化可的松丁酸酯 (C17加丁酸 ):嗜脂性增 强,渗透性增高,抗炎效价增强10倍。 4、卤化作用 氢化可的松:(1) 醋酸氢化考的松(C9加F):受体亲合力增加,抗 炎效价增加10倍,2.5.构效关系,2.5.构效关系,5、甲基化作用 倍他米松 丙酸氯倍他索 (16位甲基;C9位F;C21位Cl;C17 位丙酸):甲基-消除盐皮质类固醇副作用。 6、加入缩丙酮 曲安西龙(无效) 缩丙酮去炎松(C16、C17位加缩丙酮):掩盖极性基团 免
10、受周围的化学反应而失活,2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系(构效关系),2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系(构效关系),O,O,C,O,CH,2,Cl,C=O,CH,3,HO,Cl,O,糠酸莫米松的构效关系,CH,3,CH3,降低盐代谢,增强抗炎活性,增强穿透皮肤的能力 增加抗炎活性 降低不良反应,16位甲基取代平衡了9位卤素取代的问题,即:减少了水钠潴留的副作用,9位卤素取代产生了最大的抗炎作用,但也增加了水钠潴留的副作用,引入C1C2双键可提高抗炎活性4倍,并减少了水钠潴留的副作用,2位氯取代位置独特,决定了卤米松奇妙的疗效安全比,卤米松构效关系,2.6.皮质类固醇激素
11、效力评估方法,2.6.1.评价抗炎活性 (1)鼠耳背UVB皮炎抑制试验 (2)鼠耳巴豆油诱发水肿抑制试验 (3)血管收缩试验 (4)激光多普勒技术测定血流量方法,2.6.皮质类固醇激素效力评估方法,2.6.2.评价抗增生作用 (1)有丝分裂指数抑制测定 (2)致萎缩强度测定 事实上效力与血管收缩的等级上不是完全平行的,因为CS的效力牵涉不少其它因素(包括皮肤的状态,基质以及浓度等)。,2.6.糖皮质激素效力评估方法,2.6.3.治疗指数 过去用血管收缩试验评价疗效(测其抗炎能力) 现在用治疗指数即疗效与全身不良反应的比值确定其综合效力 治疗指数= 显然,应用治疗指数的概念来评价众多的外用激素,
12、将会更公正、客观和准确。,治疗21天后症状改善75-100%的病人数,HPA轴受抑制的病人数,2.7.外用皮质类固醇效力分级方法,皮质类固醇在各种基质中可有不同的活性。因此,分级可单纯考虑其化学性质,也可浓度、基质综合分级。 Stoughton(1978)分6级 Sneddon(1976)&Medical(1977)分4级 Laurena&Bonner(1980)英国国家药典(1982)分5级 Arndt(1995)分7级 日本森俊二(1998)分5级,2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(按血管收缩试验The United Kingdom MIMS),2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二
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