度洛西汀中间体(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩.doc
《度洛西汀中间体(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩.doc》由会员分享,可在线阅读,更多相关《度洛西汀中间体(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩.doc(3页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、精品论文度洛西汀中间体(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙胺的酶法合成谢何青,夏平湖州师范学院生命科学学院兼湖州吉瑞生物技术有限公司,浙江湖州 (313000)E-mail: 摘要:采用酶法合成度洛西汀中间体(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙胺。方法:考察反应温度、pH 值、反应时间及酶量对反应结果的影响,得到优化反应条件。结果: 通过酶法合成了(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙胺。结论:最佳反应条件为: 温度 40, pH 70,反应时间 24 h,用酶量 60 万单位时,产物的得率达 76%。 酶法合成提高了(S)-N,N-二
2、甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙胺的收率和光学纯度。 关键词:(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-丙胺;酶法;合成中图分类号:0657.32文献标识码:A1. 引言度洛西汀(duloxetine)用于治疗抑郁症,是一种对羟色胺(5 一 HT)和去甲肾上腺素(NE) 再摄取具有双重抑制作用的口服制剂(SNRI),2004 年 8 月获得美国 FDA 和欧盟委员会批准 用于治疗抑郁障碍。度洛西汀选择抑制性强,胆碱能副作用小,其疗效明显强于治疗抑郁症的 传统药物,因此具有较高的安全性和很好耐受性,成为治疗抑郁症的首先西汀类药物,预计2008 年销售额将达 22 亿美元之多。1
3、 2 5目前,该中间体一般是以化学试剂硼氢化钠和扁 桃酸进行还原和手性拆分,5存在反应条件极为苛刻,对环境污染大,产物收率低等缺点, 因而寻找其更为经济和绿色生产工艺已成为世界各大制药公司竞相开发的热点。本论文是药 学、生物学和化学的综合性研究,以微生物所产生的具有还原作用的酶为手性合成催化剂催 化前手性底物反应,可直接构建光学活性药物的手性中心,4一步合成度洛西汀关键手性中 间体,从而缩短了 duloxetine 的合成工艺流程,提高收率和产物光学纯度,实现了化学酶法 不对称合成手性药物的绿色化学工艺。2. 实验2.1 实验原理- 3 -O SN.HClOHNEnzyme S2.2 原料与仪
4、器II III2-噻吩-2-二甲胺基乙酮盐酸盐、异丙醇、无水乙醇、乙酸乙酯、氯仿、甲醇、氢氧化钠均为化学纯;醇脱氢酶 (TbADH):生化试剂,实验室保存;岛津LC-2010高效液相色谱仪(杭 州库仑科技有限公司)。2.3 实验步骤固定化醇脱氢酶 (TbADH):自制,以涤棉布为载体,吸附法制备。反应 pH 的设定:将 50mL 0.2molL 不同 pH 值的磷酸盐缓冲液分别滴加到 30g 载体上。室温风干后固定化醇脱氢酶液 。基本反应体系为 100mL 带塞磨口锥形瓶中,加入 2-噻吩-2-二甲胺基乙酮盐酸盐(25.3g,0.2mol),45mL 异丙醇,5ml 乙醇,30g 固定化醇脱氢
5、酶 (60 万 u),于摇床中 40震荡反应24h。反应液经薄层色谱分析(氯仿:甲醇=8:1),离心去除醇脱氢酶,取上清液减压蒸馏,残留物溶于乙酸乙酯,碱、酸、盐洗,无水 Na2SO4 干燥,甲醇一丙酮结晶得目标化合物 27g,产率 76%,30= -7.6(C=1,MeOH)。(文献322=-7.6(C=1,MeOH))。DD3. 实验结果与讨论3.1反应温度对实验结果的影响酶是一种反应条件比较温和的催化剂,反应温度会对酶的活性有着很大的影响,本反应中最适酶促反应温度为 40,温度过低时酶的催化速率太慢,温度过高会使酶失活,从而 影响产物的收率。3.2反应 pH 对实验结果的影响反应时间也是
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 度洛西汀 中间体 甲基 羟基 噻吩
链接地址:https://www.31doc.com/p-3625018.html