ATP敏感性钾通道与缺血性脑损伤研究进展.pdf
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2、ec明15阮to r- K Bi ne n d ot h e l i al。 el l s J . A rt e ri 二l er 们 肚 呱山V , B i o l . 2 仪 H, 24( 1 ) : 7 3 一 9 . . 旧 nend o t h e l i 目 N F 一 B 】 巧3 3 - acti v 尸 t i 。 匕阔 礴. J , B ando M . d以 . E 一 se l ec ti ne x p 卿g l o ninh u - c e l ls场 TNF 。一 i n d u c ed ox i d an t g e n e ratio nand J . A m
3、 J外y s io l , 1 998 , 275( 3Pt l ) : 1 7 1 8 1 9 S Pi eck erM, 肠此 n z l . M , N , 以al. T 姗11 脸 I I lthi b i tsc yt o k i n e 一 i n - d u c ed nuc l ear肠c t o rK B 配石 v ati o ni nv asc u 坛e n do山eli al cell s 【 J . M o l Pha rma c oj , 2 002 , 62( 4 ) : 5 5 6 一 8 6 3 . W 翻9 即n k arR , Pi e 似 JW , 与m
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5、 i n th 二 u 幼a户SM A P K/M S K l s ignal i ng p athw 叮inod o l h e li alc ells J . Phy OIC ellPhy si ol , 2 (X 抖, 2 8 6 ( 3 ) : C54 7 一 C55 5 . M ac k manN . H ow do oxi d i z 司 p h 朋 p h ol i p i ds i n h i bi t L 巧 5 1 邵 坦 . l i n g ? J . A Zt e ri oscl er ThrO 切 山V asc B io l , 2 003 , 2 3( 7 ) :
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7、 h a 一 U 即 i c 卯 i da tt e n u ates L I S 一 i ndu c ed i 初ammat o 叮 n 妈 卯 nsesby ac ti v a ti 吧 th ep h , p h oi n . i li d e 3 一 k i n 溉/ A k t s i罗al i 飞件 山 w a y J . P rt 比N 叫A c ad Sci U S A , 2 (X)7 , 1 04( 1 0 ) : 4()7 7 一 4()8 2 . K i ml . M oon S O , 儿mS H , 哪a l . V u l are n d o th e l i a
8、l脚w thfaCtor “p onofi n t e 二 d l u l aradh es i o n m o l 二ul e l( I C A M 一 1 ) , v ascu - lar cell adh es io nm o l ecu l el( V C A M 一 1 ) , andE 一 se lect i nth o u gh n u c l ear facto r 一 k B ac t i v at i o n i u e n do t h el ialc 曲 J . J B ioJC h e m , 2 0 0 1 . 2 7 6 ( 1 0 ) : 7 6 1 4 一 6
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10、 e l i公ce ll s 【 J . JB iol C h e m, 2 (X X), 2 7 5 ( 27) : 2 0 7 7 0 . 2 0 7 7 4 . F i 吻 J , Bou l d a y G , C 冶 u lo n F , 以以 . The a dap to r 二 ol ec u lel nkn 啥 如v e lyre 例1咖 t u ,r necrosi s fa c t o r 一de伴n d e n t V C A M 一 le x - p n 溉 劝 1. in e n d o t h e l i alc e l l , t h ro u ghi n h i
11、 b i ti onofth e E R K l and -2 path w sy s J . J B io I C h e m , 2 创 拓, 2 5 1 ( 2 9 ) : 2 0 1 4 5 2 0 1 5 9 . 收稿日期: 2 007 一 00一 12 修回日 期: 2 008 一 01一 6 ,IJ,.J 一、0 .二.几 r.J产resL 门IJ,J 0,1 口.二.1 尸.Lr月. 钾.Jles.J ,山月 .二.1 尸尸 A T P敏感性钾通道与缺血性脑损伤研究进展 李捷萌( 综 述 ) , 陈彦青, 刘荣国 ( 审 校 ) ( 福建医 科大学省立临床学院 麻醉科, 福州3
12、5 加 。 1 ) 中田分类号: R318. 以文献标识码: A文章编号: 1 以 拓. 2 0 84( 2 0 0 8 ) 07刊 月 科一 03 摘要: 缺血性脑损伤的发生机制目前尚未明确, 临床缺乏有效的治疗手段。对A TP 敏感 性钾通道的研究主要集中于各种组织的缺血及预适应或缺血再灌注的细胞保护方面。研究 发现, A T P敏感性钾通道在缺血性脑损伤的病理生理过程中具有重要的作用。本文对该通 道的分子结构、 在神经系统内的分布、 调控机制、 相关药物的作用机制和药理学原理、 以及其 在缺血性脑损伤中的作用机制进行详细的介绍。 关键词二 A T P 敏感钾通道; 脑缺血; 调节机制;
13、作用机制 R 已 兑 . 代 b刃 晚 v el 叩meutorA T P- 哭 n 翻 U ve K令C 加nn山 皿dL 沈 h e n 公 cB ra 加Inju 叮U抽- 砒, 9 , C 月 E 刀Yan 一 qi 咭, UURong,护 功 . ( 刀 啊月 杯 记 川ofA 协 比 如 枷 盯, 乃 娜 爬 泪 日 认 众 粗 之 从 即卜 耐声可 如 n 角 介 d ic a l Un二 好, F 璐 肋“ 35砚X X ) 1 , ch俪 ) A b 蛇 口 Ct: The mec h ani s mofi sc h e 而c 卜 r 面 n i nj 呵 has not 悦
14、. l e l ucid at ed吐 田 m u 咧y 。 , an d th 峨 i s noe 任 院 ti 佗th e ra p y i n c l 而c . 仆e b a 】 洲 加 J t A 钾一 sensl 6 veK 十 c h ann e l o 1 5 呻 n l y fO- c u 喇 .th e 砚 昨 o p ro t ec 石 onof石 ss u e i sc h e 而a and p 比 肛 坛 p 画o n orti s s u e i sc he nua 一 re 伴rfus ion. S t u d - i ess h ow曰廿 旧 t A T P 一
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16、 alp ri n - c i p l e of比 l at eddnjg s , .d i 匕二 ec h ani 二 Of毗i o n i n th e 沁h e 而c b r 画 的i nj u 寸 K ey和川, 二 A 仆讹n si 6 veK今 c h ann els; C e re h 司 流h e n d a ; RegUl a t o 尽Iuec h 曰 心 s m ; M ech ani细 试 砚石 的 I K A TP 通道的结构 K A TP 按存在部位分为细胞膜 K TP和线粒体内膜 K A , 两类。细 胞膜K ATP的分子 结构早已明确, 为 4个 内向整流亚单位
17、 Ki币 . x ( Ki币 . 1 和Kir6 . 2 ) 和4个磺酸脉 类受体 S U R组成的异源性八聚 体。 线粒体内膜K A , 位于线粒体 内 膜, 与细胞膜K A , 相似, 也是由 4 个内向整流钾通道( m itoKir , 相 对分子质量为55x 1 0 , ) 和4 个磺 酞脉受体( m it osU R , 相对分子质量 6 3 x l 0 , ) 组 成。 K 。通道是受细胞内A TP浓度调控的一种内向 整流钾通道, 是N o m a 于1983年利用膜片钳技术在 心肌细胞上首先发现的。随后的研究表明, 该通道 还广泛存在于其他多种细胞以及细胞器中, 发挥着 重的生理
18、和病理功能。而目 前对K A , 通道的研究主 要集中于各种组织的缺血及预适应或缺血再灌注的 细胞保护方面。本文将对该通道的调控机制、 相关 药物的作用机制以 及其在缺血性脑损伤中的作用机 制等几个方面进行较为详细地阐述。 基金项目: 福建省自 然 科学 基金项目 ( 2 仪 拓 拟) 8 3) 2 神经元内的K A 。 通道 K, 通道亚基广泛表达于不同脑区, 包括皮层 和海马锥体及中间神经元、 纹状体、 下丘脑多种核 团、 G A B A能神经元、 多巴胺能黑质神经元、 背侧迷 走神经和其他脑干神经元。不同的神经元细胞树突 体上的K ATP通道具有不同的生物物理及药理学特 征, 表明脑内的
19、K A 二 通道不属于同一种族。另外, 在 突触前膜也证实有功能性K ATP通道存在。神经元 K A , 通道的 分子构成并不是同源的, Ki r6 . 2 存在于 大多数神经元中, 胶质细胞及脑内 线粒体K, 通道 可能由Kir6. 1 构成。 万方数据 9 6 5 3 K A TP 通道的调控 3 . 1 胞内核昔酸A T P/A D P 胞质内A 仰 与Ki币 . x 亚单位结合抑制K TP通道, 但是M g 一 A D P 与S U R 亚单 位结合增强通道活动。因此, 细胞质内A T P/A D P 的 比 值变化对K , 的活性至为重要, 从而使K 。通道 与细胞代谢状态相祸连。研
20、究表明, Ki r6 . x 亚基上 存在A TP 的结合位点, A TP 是 K A , 通道最有效的内 源性阻断剂, 这种抑制作用通过A 仰 的配体活性实 现, 不 依赖M g Z + 的 存 在。 A D P 对通道既有激活 作用 又 有 抑 制 作用。 无M 扩 + 时, A D P 抑制K A 。 通道, 其 作 用 点 在K i 币 . x 上 ; 在M g , 十 和A 作高 达m m o l 浓 度的生理条件下, A D P 又是K二 强有力的激动剂, 其 作用点在磺酸脉受体亚单位S U R的核昔酸结合位 点N B Fs上 , 。 3 . 2 细胞骨架许多离子通道和转运体与细胞
21、骨 架间存在直接和间接的联系。研究表明, 细胞骨架 状态的改变, 尤其是肌动蛋白微丝的改变可以影响 多 种 离 子 通 道 及 转 运 体 活 性 1 。 表 现 在: 对K 二 通道活动的 调控。 Terzi。 等礴 发现, 丝状肌动蛋白 可 对抗A 即对K A 二 的抑制作用。对A T P 和磺酸脉 药物敏感性的调控。细胞骨架的状态显著影响了 K 二 通道活性, 同时也使 A 即 敏感性改变。研究认 为, 细胞松弛素降解细胞骨架、 加速ATP 敏感性的下 降, 而鬼笔环肤则作用相反 。同样还发现, 心肌 K A 。 对A TP 和磺酞脉药物的敏感性受肌动蛋白 解聚 药物的抑制。对通道衰减过
22、程的调控。脱氧核搪 核酸酶 1 降 解肌动纤维后K TP通道的衰减现象明 显增 强, 而肌动纤维的稳定剂鬼笔环肤却能对抗此衰减 现象。 3 . 3 膜脂质膜磷脂的膜磷醋酞磷酸盐及代谢物 是调节细胞功能的基本物质, 它们不仅是细胞膜的 重要结构组分, 而且还能产生信号分子将激素或递 质与细胞表面的相互作用传导至胞质效应器。近年 来发现, 膜磷醋酞磷酸盐诸如膜磷醋酞磷酸盐2 和 膜磷醋酞磷酸盐可以 与K 、 , 相互作用从而增加其开 放概率。 K A 二 通道对钾通道开放剂、 磺酞服药物和 M g 一 A TP的 敏 感 性 也 受膜 磷醋酞磷酸 盐2 的 调 控e; 膜磷醋酞磷酸盐2 可能是对抗
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- ATP 敏感性 通道 缺血性 脑损伤 研究进展
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