EV71病毒感染并发神经源性肺水肿研究进展.pdf
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1、1 8 8 C h i nJD i sC o n t r o lP r 删2 0 0 8 J u n e ;1 2 ( 3 ) E V 7 1 病毒感染并发神经源性肺水肿研究进展 P r o g r e s s i o no i lt h es t u d yo fE V 7 1c o m p l i c a t i n gn e u r o g e n i cp u l m o n a r ye d e m a 【文献标识码】A 【中图分类号】R 3 7 3 2 5 I 文章编号】1 0 0 8 6 0 1 3 ( 2 0 0 8 0 3 0 1 8 8 0 5 【关键词】肠道病毒感染;肺水
2、肿;流行病学 李文先,叶冬青 L IW e n x i a n ,Y ED o n g q i n g 2 0 0 8 年春季,E V 7 1 病毒感染疫情在安徽省阜 阳市暴发,由其引起的手足口病( h a n d f o o t m o u t h d i s e a s e ,H F M D ) 于5 月2 日被卫生部纳入法定报告 传染病。截至5 月5 日,安徽省阜阳市共发生婴幼 儿因肠道病毒E V 7 1 ( e n t e r o v i r u s7 1 ,E V 7 1 ) 引起的 H F M D44 9 6 例,其中2 2 例死亡。E V 7 1 病毒感 染已经成为我国重要的公共
3、卫生问题。 E V 7 1 病毒感染多呈隐性旧J ,显性表现中,一般 病例感染后进入H F M D 疱疹性咽峡炎阶段,在原 发病的基础上,少数患者可累及神经系统、呼吸系统 和循环系统。神经源性肺水肿( n e u r o g e n i cp u l m o n a r ye d e m a ,N P E ) 病死率高,是E V 7 1 病毒感染 【作者单位】安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计 学系,安徽合肥2 3 0 0 3 2 【作者简介】李文先( 1 9 8 3 一) ,女,山东昌邑人,在读博士研 究生。主要研究方向:分子流行病学。 【通讯作者1 叶冬青,E m a i l :y
4、d q a h m u 。e d u c n 的重要并发症 33 和主要死因 4 J ,也是本次阜阳市疫 情中部分重症患儿的主要死因,表现为起病第1 3 天内突然发生心动过速、呼吸困难、紫绀和休克 5 I , 胸片显示双侧对称性非心源性肺水肿6 | ,9 0 病例 于发病后1 2h 内死亡 2 | ,其严重性值得关注。 1 流行概况【6 ,7 J 1 9 6 9 年,E V 7 1 病毒在加利福利亚的脑炎婴儿 的粪便中首次被发现,随后,加利福利亚和纽约于 1 9 7 2 年在E V 7 1 引起神经系统感染的病例中真正 分离出该病毒。而E V 7 1 感染在墨尔本、瑞典、日 本、保加利亚、匈牙
5、利、新加坡、巴西和加拿大等地也 相继暴发;E V 7 1 感染并发N P E 的首次报道见于 1 9 9 5 年美国康涅狄格州的一个3 岁的小女孩,也有 学者推测,保加利亚E V 7 1 病毒感染流行时的死亡 病例可能也要归因于N P E 。 1 9 9 8 年,台湾暴发了H F M D 疫情,病原体为 E V 7 1 病毒和C A l 6 病毒,其中E V 7 1 病毒占近2 3 。 根据官方报道,神经受累4 0 5 例,死亡7 8 例,占感染 人数的0 0 1 ,8 3 的直接死因是肺水肿或出血, 91 ( 7 1 例) 的死亡患儿 7 0p g m l 的灵敏度、特异度、阳性预 测值和阴
6、性预测值均达到1 0 0 ,成为E V 7 1 病毒 感染时预测N P E 和死亡的最佳指标u 。7 J ;I L 一1 0 能够 降低肺血管通透性,E V 7 1 病毒感染时,病毒直接导 致的脑干损伤引起持续性交感神经激活,刺激I L 1 0 升高,这种正向调节作用可能对N P E 的发生有保护 效应,另一方面,I L - 1 0 可以诱导血小板减少,引起 肺血管栓塞,增加肺血管渗透性,可见,I L 一1 0 对 E V 7 1 病毒感染并发N P E 有双向作用【1 副;I L 一1 3 在 E V 7 1 病毒感染并发N P E 时大量生成,造成肺血管 通透性增加和平滑肌增生,引发气道高
7、反应性u 列; 动力学分析发现,E V 7 1 病毒感染中I F N ,7 的生成 发生于I L 1 0 生成2 4h 之后,同样可以通过增加肺 血管通透性,促进N P E 的发生【20 。 3 3 其他 W a n g 等【1 8 j 发现,C D 4 + 细胞、C D 8 + 细 胞和自然杀伤细胞( n a t u r a lk i l l e rc e l l ,N K ) 水平在 E V 7 1 病毒感染并发N P E 患儿体内较低,可能引起 某些特殊的细胞因子的释放,而不能有效清除体内 的E V 7 1 病毒。C h e n 等心5 J 对可能的机制进行探索 后指出,J u r k
8、a t 细胞的活动度在发生E V 7 1 病毒感 染4 8h 后下降,末端转移酶标记和D N A 断裂测定显 示,在m R N A 水平和表面表达水平,E V 7 1 病毒诱导 的J u r k a t 细胞的调亡作用和F a s 配体的表达均出现 增加,这些结果证实了E V 7 1 病毒感染了T 细胞并 诱导了F a s 配体的表达,从而促进了E V 7 1 病毒感 染时T 细胞的调亡;与对照组相比,E V 7 1 病毒感染 并发N P E 患者的T 细胞更有可能表达细胞毒性T 淋巴细胞抗原单倍型( c y t o t o x i cTl y m p h o c y t ea n t i g
9、 e nh a p l o t y p e ,C T L A 4 ) 7 | 。 E V 7 1 病毒感染并发N P E 的发病机制也可能 与诱生型一氧化氮合酶( i n d u c i b l en i t r i co x i d es y n t h a s e ,i N O S ) 和氧化亚氮( n i t r i co x i d e ,N O ) 有关【2o f 。 E V 7 1 病毒感染后,交感神经活动度升高,肺部显示 伴i N O S 表达的水肿。有关机制为E V 7 1 病毒感染 并发N P E 时,通过i N o S 生成的N O 可以降低肺动 脉高压,N O 同时可以增
10、加氧自由基,滋养毛细血 管,提高肺微循环的渗透性,促进N P E 的发生【2 0 J 。 肺血管渗透性的升高也与脑干损伤和或由细胞因 Q ! 翌D i sC o n t r o lP r 删2 0 0 8J u n e ;1 2 ( 3 ) 子的释放引起的全身炎症应答有关 18 1 。 4 临床表现和实验室指标 E V 7 1 病毒并发N P E 多由H F M D 和疱疹性咽 峡炎进展而来,并呈现中枢神经受累症状,如肢无 力、肢感觉迟钝和癫痫发作等,同时伴轻微的交感神 经紧张症状,如失眠、多汗和麻痹性肠梗阻等“ J 。 C h a n g 等【5J 对E V 7 1 病毒培养阳性的1 5 4
11、 例患 儿研究发现,高血糖是N P E 最重要的危险因素,其 他还有白细胞增多 1 7 - 1 9J 和肢无力。三者的临床意 义分别如下:E V 7 1 病毒感染后,受自主神经控制的 血糖失衡,交感神经兴奋,血液肾上腺素和高血糖素 的浓度上升,而胰岛素浓度降低,血糖升高,白细胞 的增多也是由于交感神经紧张的促进作用L 5J ,因此 高血糖和白细胞计数的升高均提示了交感神经的兴 奋,此时,N P E 可能正在发生;而肢无力可能提示病 毒已入侵脑干或脊索的皮质脊髓束,一旦扩散或上 行,将入侵髓质的网状结构,从而导致肺水肿bJ 。 5 诊断和治疗 病毒分离培养和血清免疫学方法是E V 7 1 病毒
12、的常规检测方法,此外还有免疫组化法和逆转录聚 合酶链反应( R T - P C R ) 。R T P C R 技术基于5 N C R 和V P l 的基因序列来设计引物J ,二者分别 对病毒复制效力和血清分型的特异性有重要意 义【l5 | ,对直接取自临床标本的E V 7 1 病毒的检测迅 速而敏感【26 J 。对于E V 7 1 病毒感染合并N P E ,后脑 桥和髓质信号异常的专用M R I 可以识别潜在的神 经症状“川。 目前对于E V 7 1 重度感染尚无有效的抗病毒治 疗方法,抗炎治疗的效果也不甚理想 7 l 。根据临床 经验,采用普来可那力抗病毒或I V I G 治疗E V 7 1
13、 病毒并发N P E 不会产生特殊的后遗症 27 I ,不一致 的结论是静脉注射免疫球蛋白( i n t r a v e n o u si m m u n o g l o b u l i n ,I V I G ) 和心肺支持治疗虽然可能留下 脑干损伤的后遗症,如吞咽困难和面神经麻痹等,但 是可以挽救E V 7 1 病毒感染并发N P E 患儿的生 命 1 7 】。2 0 0 0 年3 月2 0 0 4 年4 月,W a n g 等 2 8 对 台湾经病原学证实的E V 7 1 病毒感染的2 2 例E V 7 1 病毒感染并发的N P E 患儿入院和I V I G 后1 2 2 4 h 内进行监
14、测,结果显示,静脉注射后,肺水肿病人 的T N F 一7 、I L 一6 ,I L 一8 ,I L 一1 0 和I L 1 3 的血浆水平显 著降低。 米利酮能够促进交感神经调节并降低I L 一1 3 的 生成,小临床实验研究发现,应用米利酮治疗E V 7 1 疾病控制杂志2 0 0 8 年6 月第1 2 卷第3 期 病毒感染并发的N P E 能够降低死亡率,促进康复, 同时也可以减轻交感神经性心动过速,降低I L 1 3 、 白细胞计数和血小板计数 2 9 , 3 0 。另外,静脉注射皮 质激素可降低E V 7 1 病毒感染并发N P E 的长期神 经效应C 2 7 。由于N P E 并不仅
15、仅由过度血管收缩引 起,血管扩张剂在治疗中应慎用 2 1 J 。除药物治疗 外,E V 7 1 病毒感染并发的N P E 还可采用对症支持 治疗,如机械通气等L 2 。7 l 。 6 预后 迅速发生N P E 是E V 7 1 脑干脑炎预后不良的 征兆J ,心肺功能可以逐渐恢复正常,而神经病学 的后遗症却可能是严重的和永久的 2 1 , 2 7 , 3 1 ,可以是 轻微的局部无力,也可以出现深层症状,即全身运动 机能障碍伴呼吸衰竭 2 7J 。2 0 0 0 年1 2 月2 0 0 1 年 5 月悉尼的4 例E V 7 1 病毒感染并发的N P E 患儿经 儿科重症监护,均在急性阶段存活下来
16、,据此, P r a g e r 等2J 提出,E V 7 1 病毒感染并发的N P E 并不 一定能够致死,而是有可能使存活者严重致残。 7 展望 由于大多数患儿就诊时已经发生了不可逆的脑 损伤,即使有效对抗E V 7 1 病毒的药物研制成功,也 并不能使E V 7 1 病毒感染后遗症得到很好的改观, 所以,在脊髓灰质炎病毒被根除之后,E V 7 1 病毒成 为最重要的儿童肠道病毒J ,其疫苗的研制是唯一 有效的控制措施,结合控制脊髓灰质炎的成功经验, 一旦有效的减毒活疫苗问世,人类就能控制E V 7 1 病毒感染的流行“ J 。目前,预防E V 7 1 病毒感染的 方法非常有限,因此要长期
17、对其给与充分的监测,对 疫情做到早期预警。在流行期间,加强洗手和减少 与感染者之间的接触以保护易感人群,对感染者密 切关注,早期识别病原体和潜在的神经系统症状是 预防N P E 发生和降低死亡率的有效途径川。 1 2 3 4 【参考文献】 h t t p :w w w w h o i n t c s r d o n 2 0 0 8 - 0 5 - 0 7 z h i n d e x h t r a l O L 王中林肠道病毒7 1 感染的研究进展 J 国外医学儿科学 分册2 0 0 1 ,2 8 ( 6 ) :3 1 1 - 3 1 3 W a n gS M ,L i uC C ,T s e
18、n gI - I W ,e ta 1 C 1 i n i c a ls p e c t r u mo f e l l t e r o v i r u s7 1i n f e c t i o ni nc h i l d r e ni ns o u t h e r nT a i w a n w i t ha ne m p h a s i sa nn e u r o l o g i c a lc o m p l i c a t i o n s J 】L a n c e t ,1 9 9 9 ,3 5 4 ( 9 1 9 1 ) :1 6 8 2 1 6 8 6 郭红梅肠道病毒7 1 神经系统感染 J
19、 固外医学流行病学 传染病学分册,2 0 0 2 ,2 9 ( 1 ) :1 9 2 1 1 9 1 5 C h a n gL Y ,L i nT Y 。I - I s uK H 。e ta 1 C l i n i c a lf e a t u r e sa n dr i s k f a c t o r s o fp u l m o n a r yo e d e m aa f t e re n t e r o v i r u s - 7 1 一r e l a t e dh a n d , f o o t ,a n dm o u t hd i s e a s e J C l i nI n f e
20、 c tD i s ,1 9 9 9 ,2 9 ( 1 ) :1 8 4 1 9 0 【6 陈宗波人类肠道病毒7 1 型感染的研究进展 J 中华儿科 杂志,2 0 0 5 ,4 3 ( 6 ) :4 2 8 4 3 0 7 M c M i n nP C A no v e r v i e wo ft h ee v o l u t i o no fe n t e r o v i r u s7 1a n d i t sc l i n i c a la n d p u b l i ch e a l t hs i g n i f i c a n c e J F E M SM i c r o b i o
21、l R e v 。2 0 0 2 ,2 6 ( 1 ) :9 1 1 0 7 8 L i nT Y ,C h a n gL Y ,H s i aS H ,e ta 1 T h e1 9 9 8e n t e r o v i r u s7 1 o u t b r e a ki nT a i w a n :p a t h o g e n e s i sa n dm a n a g e m e n t J C l i n I n f e c tD i s ,2 0 0 2 ,3 4 ( S u p p l2 ) :$ 5 2 5 7 9 C h a n gL Y ,H u a n gY C ,L i
22、 nT Y F u l m i n a n tn e u r o g e n i cp u l m o n a r y o e d e m aw i t hh a n d ,f o o t ,a n dm o u t hd i s e a s e J L a n c e t ,1 9 9 8 , 3 5 2 ( 9 1 2 5 ) :3 6 7 3 6 8 1 0 H s u e hC ,J u n gS M ,S h i hS R ,e ta 1 A c u t ee n c e p h a l o m y e l i t i s d u r i n ga l lo u t b r e a
23、ko fe n t e r o v i r u st y p e7 1i n f e c t i o ni nT a i w a n : r e p o r to fa na u t o p s yc a s ew i t hp a t h o l o g i c ,i m m u n o f l u o r e s c e n e e 。 a n d m o l e c u l a rs t u d i e s J M o dP a t h o l ,2 0 0 0 ,1 3 ( 1 1 ) :1 2 0 0 1 2 0 5 1 1 C h e nK T ,C h a n gH L ,W a
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