FLT3突变的研究进展.pdf
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1、江l I i 医药2 0 0 8 年第4 3 卷第7 期 3 1 摄人量要合适过多过少都会对健康不利。 3 2t I ) 一3 P U F A S ( 1 一6 P U F A S 比例的平衡:不论摄入的 一3l ,U F A S 多与少都要保证一6 P U F A s l 一3 P U F A s 比例的平衡,两者比值过高或过低,都会影响 一3 P U F A s 的作J j 效果。严重时反而不利于健康。目 前对于两者合理的比值仍有争议,多数人认为理想 的I ,一6 P U F A s l 一3 P U F A s 的比值应以母乳或原始人 或里f 乍动物选择的食物为基础。大约为3 1 0 。
2、 3 3 防止多不饱和脂肪酸的氧化:一3 P U F A s 极易氧 化。氧化后生理活性受到影响,而且有害健康。 4 参考文献 l 姜小飞,曾智鱼油对冠心病的防治作用心脏杂志,2 0 0 6 ,1 8 ( 1 ) :9 7 2 孙艺红胡大n 一3 多聚不饱和脂肪酸与心脏性猝死中国心血管 病研究杂志。2 0 0 3 1 ( 1 ) :9 3D i e t a r ys u p p l e n e n t a t i o nw i t h l 一3p o l y u n 蚰t u r a t e df a t t ya c i d s 舯dv i t a I n i nE 觚e rm y o c
3、a r d j a li n f a l - c t i o n :r e s u l t so n h eG I S S l P 陀V e n z i e t r i a l G m p p o I t a l i 肌o p e r l oS t u d i od e u aS 叩m v v i 诧I mn e l l I n f 缸o I I l i o c “d i c o I J a n c e t ,1 9 9 9 。3 5 4 :4 4 7 4G e l e 玎n s eJ M ,G i l t a yE J 。G m b b e eD E ,e ta 1 B 1 0 0 dp r
4、 e s s u r er e 8 p o n 鸵t o f i s ho i ls u p p l e m e n t a t i :m e 帆铲e s s i o na I l a l y s i so fr a n d o m i z e d 晡a 1 J H y p e r t e n s ,2 0 0 2 ,:m :1 4 9 3 5T i 鼬F ,G 卸yJ M ,Y a q o o bP , e ta 1 A s s o c i a t i o no f l ,一3p o l ”n 蛆t u m t e d f 玑t ya c i d sw i t hs t a b i l i
5、t yo fa l h e r o 靶l e f o t i cp l 搬T I I e 8 :ar a n d o m i s e dc 蛐 F L T 3 突变的研究进展 马光丽曲志刚( 浙江省丽水市人民医院血液科,丽水,3 2 3 0 0 0 ) 中图分类号:R 一3 3 l n 肥是一种酪氨酸激酶受体它在造血干,祖 细胞的增殖和分化方面起重要作用。在1 3 急性髓 细胞白血病( A M L ) 患者中,出现F m 突变。其突变 类型是内部串联重复突变和激酶区的点突变。这两 种类型的突变使n J T 3 活性增强。许多研究表明,具 有F L T 3 ,I T D 突变的A M L 患者易
6、复发且预后差。对 为了解白血病的发展为治疗提供了新的途径。本文 对现进展作一综述。 1F L T 3 在造血细胞中的作用 F m 表达于正常造血干祖细胞( H S P C S ) ,并随 造血细胞的分化而消失。大量研究表明。F L l l 3 对造血 干祖细胞的生存、增殖和分化起重要作用”3 l 。F L T 3 配体( F L ) 在体外环境中与其它生长因子( 如k i t 受 体、促血小板生长因子、白介素一3 ) 作用于H S P C 。具 有使H S P C 增殖的协同作用。M a c k a r e h t s c h i a n 等【4 ) 和 M c K e n n a 等嘲均发现
7、F L l l 3 信号转导在正常造血中 有重要的作用。 7 3 7 啪U e d 试a 1 L 丑n c e t 。2 0 0 3 ,3 6 1 4 7 7 6 刘冀红曹伟新一3 多不饱和脂肪酸在肿瘤防治中的意义肠外与 肠内营养2 0 0 4 ,l l f ”:5 4 7 承海p3 脂肪酸对肿瘤细胞凋亡的影响及作用机制国外医学 ( 卫生学分册) 2 0 0 3 ,3 0 ( 4 ) :2 1 2 8 尹勇詹文华彭俊生一3 多不饱和脂肪酸抗肿瘤机制的研究进展 国外医学( 外科学分册) 2 0 0 4 ,3 1 ( 4 ) :2 3 7 9J 舭瑚 I J ,Cl e I a I I dL G
8、D i e t a r ym 一3f a t t y i d s d 龇墙p y 细 r h e u m a “da n h r i t i e s e r n i nA n h r i t i sR h e w n ,1 9 9 7 2 7 :8 5 1 0H e U e rA R ,R D 昭I e rS ,I i 【zR a i n e r ,e ta 1 O m e g a 一3f 缸t ya c i d si m p r o v e t h ed i a 殍】o s i s r e l a t e dc l i n i c a lo u t c o I e C r i tC a r
9、eM e d ,2 0 0 6 。3 4 ”:1 1 1 柳红芳陆菊明母义明,等m 一3 多不饱和脂肪酸对高脂诱导胰 岛紊抵抗大鼠肝脏和骨骼肌胰岛素受体及葡萄糖转运蛋白4 的作 用中华糖尿病杂志,2 0 0 5 ,1 3 ( 3 ) :1 9 2 1 2 沈沛成丁小强鱼油在慢性肾脏疾病应用的进展国外医学( 泌 屎系统分册) ,2 0 0 4 ,2 4 ( 2 ) :2 7 2 1 3 王少刚章咏裳刘继红鱼油抑制实验鼠草酸钙结晶形成中华泌 尿外科杂志。2 0 0 0 ,2 l ( 2 ) :1 1 5 1 4P tM E i c 佣a p e n t a e n o i c 卵i di nt I
10、 I et m a t m e n to f 眈h i z o p h 即n i a 蛐d d e p r e s s i o n :m t i o n a l ea n dp 弛l i I I l i n a x yd o u b l e b l i n dc l i I l i c a I 伍丑lr e - s u i t s P r 0 8 k d a n d i n sk u k o tE s s e n IF a t t yA c i d 8 ,2 0 0 3 ,6 9 ( 6 ) :4 7 7 1 5 孙敏刘超脂质及其代谢调节物在骨重构中的作用医学综述。 2 0 0 3 9 ( 1
11、 ) :5 7 ( 收稿日期2 0 0 9 0 3 0 5修回日期2 0 0 8 加5 2 6 ) 2F L T 3 的信号转导 F L l l 3 突变激活了F L l l 3 的活性通过直接或间接 途径引起自磷酸化和一些蛋白的磷酸化。这些蛋白包 括:G A B l 、G A B 2 、S H P - 2 、A K T 、F O X 0 3 a 、C B L 、S T A T 5 a 、 E R K l 2 、G R B 2 、S H C 、V A V 、L Y N 、G A P 、p 9 0 R S K 、B A D 、 C E B 陬和S H I P 等。对这些蛋白的研究发现。由 兀J
12、3 引起主要的信号转导包括P I K 3 A K T 、R A s , M A P K 和S T A T 5 。C h o u d h a n ,等I6 l 通过白血病细胞系 和原发性白血病细胞的微阵分析和其他表达研究发 现F L T 3 持续性激化最终导致系列基因表达的改 变。由持续的F m 信号转导而导致的上调基因有: P i m l 、P i m 一2 、S O C S A 、S O C S 一3 、G P 4 9 B 、P G E R 、 p 2 l 、M Y C 、C C N D 3 、D U S P 6 和I L 2 R 仅。持续的F 啪 活性信号转导而导致的下调基因有:C E B
13、 P 0 【、P I l l 、 B i m 、p 2 7 k i p 、G A D D 4 5 、B T G 2 、A A T Y K 、m 小B 、R A R l 、 M A I D 、R B 2 p 1 3 0 、p 1 6 i n k 4 A 、F r a 【t l 、L S C 、R G S 2 、G 仅1 5 、 S S l l 、E v i _ 2 、A b p l 和T N F 2 。激活的F L l 3 下游磷酸 万方数据 7 3 8 化激活了R a s 舢A P K 、P I K 3 A K T 通路这些改变提 出了一些有希望的治疗靶点。对于其中某些靶点的 研究( 如P i
14、 m 一1 、P i m 一2 ) 已经证实了它们在F L T 3 转 导中的作用。 3 白血病的F L T 3 突变 在多数B 系和急性髓系白血病中( A M L ) n 舯 在R N A 和蛋白水平过度表达在小部分的T 一急性 淋巴细胞白血病和慢性粒细胞自血病急变期也有过 度表达。在体外研究中。和原发性A M L 一样。增加的 F L 可刺激多系白血病细胞分化增殖。 n 邱突变是A M L 中最常见的突变巾现在约 l 3 的患者中。F L T 3 突变主要由两种主要形式构成: 在细胞膜内近膜区的3 - 4 0 0 b D 的内部串联重复 ( I T D ) ( 占2 3 A M L 的患者
15、) ,以及最常发生于激酶 区( K D ) 8 3 5 位的天冬氨酸残基以及几个其他位点 的突变( 占8 一1 2 的A M L 患者) 【刀。缺失和缺失插入 突变对胞内部的影响也有报道因此在膜内区f 包含 I T D 和缺失突变) 的突变有时在文献中定位为长度 突变( L M ) 。儿童A M LI T D 突变发生率低( 约1 5 ) , 在1 0 岁以下患儿中F m 突变发生率更低。儿童和 成人的激酶区点突变发生率相同。F m ,I T D 的突变 发生率在A L L ( 9 9 ) 连接,而只有游离的药物能够与 F L T 3 连接。并抑制其激酶活性。因此,监测药物在血 浆中的活性可有
16、助于预测在患者中是否能达到足够 抑制F m 的水平。 F L T 3 突变形式需依靠如H s p 9 0 等伴侣蛋白形 成它特有的空间结构。因此,应用H s p 9 0 抑制的方 式可产生对n 肥突变的优先抑制。H s D 9 0 抑制剂已 经研发,部分已进入针对不同实体瘤的临床试验。有 些研究表明F L l l 3 抑制剂和H s p 9 0 抑制剂具有协同 作用,有人认为L F T r 3T K I 和雷帕霉素有协同作用。 另一个针对F L T 3 特异性的靶向治疗是抗F m 抗体。人源抗体已经生产出来并能选择性地与人 F L T 3 连接在E U S A 分析中显示其具有阻止F L 连
17、接到F m 上【1 6 朋的作用。它们可通过野生型F m 和一些F m 突变形式阻滞信号转导。当用这些细 胞植入的N L D ,S C I D 小鼠体内试验时显示具有诱 导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用( A D C C ) , 可杀伤部分A M L 及A L L 的细胞。 6F L T 3 抑制剂的临床试验 目前F m 抑制剂作为单药治疗复发性或难治 性A M L 患者的临床试验中这些患者部分或全部有 F L T 3 突变。在大部分研究中这些药物有很好的耐 受性。可在门诊口服使用。一般评价的标准为:当患 者的白血病细胞在体外对F l J T 3 抑制出现细胞毒作 用在患者体内获得足够的F
18、L T 3 抑制则认为有临 床反应。在一些临床试验中,有n 耶突变和野生型 F L T 3 的A M L 均被治疗有F 吣突变的患者对 F L T 3T K I 更易出现疗效这些与前期的体外研究观 察结果相同。患者外周血白血病细胞会消失。但骨髓 缓解并不常见。在大多数患者,临床缓解时间短暂, 数周至数月内外周血白血病细胞可再次出现。k v i s 等【1 3 】研究证实在体外研究中应用F L T 3T K I 联合传 统化疗可协同杀伤白血病细胞。当这两种类型的药 物同时或先用F L T 3T K I 后再用化疗均可出现协同 作用当化疗后应用F L T 3T K I 时可观察到由于细 胞周期阻塞
19、而出现拮抗作用。几项正在进行的 F L T 3T K I 临床试验是应用这种联合治疗复发或新 诊断的成人A M L 。在美国、意大利、以色列和西班牙, C E P 0 0 1 ( k s t a u n i n i b ) 联合化疗治疗复发的F L l 3 突 变的A M L 患者期临床试验正在进行。在英国。应 用C E P 一7 0 1 联合化疗在新诊断的A M L 中的应用正 通过医学研究委员会( M R C ) 的批准。一项应用P K C 4 1 2 7 3 9 联合化疗治疗新诊断A M L 的协作性研究正在计划 中。2 0 0 5 A S H 年会上发表的初步结果和或协作数据 表面C
20、E P 一7 0 l 和P K C 4 1 2 与化疗联合取得令人鼓 舞的结果f 1 9 一。 , 用C E P 一7 0 l 联合化疗短期内将在儿童肿瘤学 组的复发性F m 突变的A M L 患者和幼儿有M L L 一 重排的A L L 中进行。临床前试验证明这两组患者中 n 耶信号转导有重要作用。对F 吣T K I 有诱导的 细胞毒作用很敏感1 2 一。 抗一F m 抗体临床研究也在进行中。主要应用 于A M L 和A L L 因为这些疾病高表达F m 突变和 野生型。除对F m 信号转导潜在的干扰外,抗F 啪 抗体也有诱导A D C C 的作用。 7 参考文献 1G i l l i h
21、n dD G ,G r i m nJ D 1 1 l em l 0 fF L l 3i nh e 删l I o p o i 伪i 8 蚰d l e u k e I I l i 乱B 1 0 0 d 。2 0 0 2 1 0 0 :1 5 3 2 2n 伽t K A ,k v i sM I 嘲秽i nc l i n i c a lm e d i c h F L l 3M u t a t i o n 肌d 卵u t em y e l o g e r 娜Bl e u k e I I l i aw i l hl e u k 惦t a 8 i B NE I l g lJM e d ,2 0 0 7 ,
22、3 5 7 :1 6 3 9 3M e s h i n c h iS ,A r c i 可s 明d 啪J E ,e ta 1 R 0 1 eo fa l l o g e n e i cs t e m 础 t 瑚l B p l 柚t a i o ni nF m 1 7 m p i t i v eA M L B l 0 0 d ,2 0 0 6 ,1 0 8 :4 0 0 4M k a 弛h t h i 锄K ,H a d i nj D ,M o o 陀K A ,e ta 1 1 舢翟蹲e dd i 8 m p t i o no f t I l en k 2 ,n t 3g e n el e a
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