FGF-21通过上调肝脏LDL受体的表达降低血浆中LDL水平.pdf
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1、云郧云鄄圆员 通过上调肝脏 蕴阅蕴 受体的表达降低血浆中 蕴阅蕴 水平 于艺雪, 任桂萍, 王文飞, 王摇 菁, 孙国鹏, 张摇 巧, 刘铭瑶, 李德山 (东北农业大学生命科学学院生物制药教研室, 黑龙江 哈尔滨摇 员缘园园猿园) 收稿日期: 圆园员园 原园圆 原园源, 修回日期: 圆园员园 原园猿 原员缘 基金项目: 黑龙江省科技厅攻关项目资助 (晕燥 圆园园远郧园源远员鄄园园) ; 哈尔 滨市科技创新人才发展计划资助 (晕燥 圆园园远砸云载载杂园园圆) ; 东 北农业大学创新团队发展计划资助 作者简介: 于艺雪 (员怨愿源 原 ) , 女, 硕士生, 研究方向: 生物制药, 栽藻造: 园源
2、缘员鄄缘缘员怨园远源缘, 耘鄄皂葬蚤造: 赠怎赠蚤曾怎藻员园缘岳员圆远援 糟燥皂; 任桂萍 (员怨苑源 原 ) , 女, 博士, 硕士生导师, 研究方向: 生物 制药, 栽藻造: 园源缘员鄄缘缘员怨园远源缘, 耘鄄皂葬蚤造: 则藻灶早怎蚤责蚤灶早岳员圆远援 糟燥皂; 李德山 (员怨缘园 原 ) , 男, 博士, 博士生导师, 研究方向: 生物 制药, 栽藻造: 园源缘员鄄缘缘员怨园远源缘, 耘鄄皂葬蚤造: 凿藻泽澡葬灶造蚤岳员远猿援 糟燥皂 中国图书分类号: 砸鄄猿猿圆; 砸 猿圆圆援 源苑; 砸 猿怨圆援 员员; 砸 缘源猿援 缘园圆援 圆; 砸 怨苑苑援 远 文献标识码: 粤 文章编号:
3、员园园员 原员怨苑愿 (圆园员园) 园远 原园苑怨愿 原园缘 摘要: 目的摇 成纤维细胞生长因子鄄圆员 (云郧云鄄圆员) 可降低实验 动物血浆中的低密度脂蛋白 (蕴阅蕴) 的浓度, 但其作用机制尚 不清楚, 本实验试图通过研究 云郧云鄄圆员 对 蕴阅蕴砸 的调节作用 揭示 云郧云鄄圆员 调节血浆 蕴阅蕴 浓度的机制。方法摇向谷氨酸 钠 (酝杂郧) 肥胖大鼠连续注射 云郧云鄄圆员 蛋白 源园 凿 后, 检测其血 浆中 蕴阅蕴 的变化, 并用荧光定量 孕悦砸 的方法结合免疫荧光 检测 云郧云鄄圆员 对肝脏组织中 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 及蛋白的影响。结 果摇 酝杂郧 肥胖鼠经 云郧云鄄圆员 处理, 血
4、浆内的 蕴阅蕴 降低 员愿豫, 其肝脏组织中 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 含量提高 怨 倍; 匀藻责郧圆 细胞内的 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 表达量随 云郧云鄄圆员 处理时间增加而提高, 且呈剂 量依赖性; 流式细胞仪检测显示, 经 云郧云鄄圆员 处理后 匀藻责郧圆 细胞表面 蕴阅蕴砸 蛋白数量增加。结论摇云郧云鄄圆员 通过增加肝 细胞的 蕴阅蕴砸 表达量从而降低血浆中 蕴阅蕴 浓度。 关键词: 成纤维细胞生长因子鄄圆员; 肝脏; 低密度脂蛋白; 低密 度脂蛋白受体; 匀藻责郧圆 细胞; 谷氨酸钠 摇 摇低密度脂蛋白受体 (造燥憎 凿藻灶泽蚤贼赠 造蚤责燥责则燥贼藻蚤灶 则藻鄄 糟藻责贼燥则, 蕴阅蕴砸)
5、是位于细胞表面的糖蛋白, 分子量 员远园 噪怎, 由 愿猿怨 个氨基酸残基组成 员。血浆中低密 度脂蛋白 (蕴阅蕴) 增加已经被广泛认为是引发动脉粥 样硬化的危险因素和导致心血管疾病的根本原 因 圆。由于 蕴阅蕴 能够结合到肝细胞表面表达的 蕴阅蕴砸 上, 在 蕴阅蕴砸 介导的细胞内吞作用下进入肝细 胞, 从血液中被清除, 因此 蕴阅蕴砸 在控制血浆胆固醇 水平中起到中枢的作用 猿, 肝脏 蕴阅蕴砸 的表达水平 直接影响血浆内 蕴阅蕴 浓度 源。 摇 摇成纤维细胞生长因子鄄圆员 (枣蚤遭则燥遭造葬泽贼 早则燥憎贼澡 枣葬糟鄄 贼燥则鄄圆员, 云郧云鄄圆员) 是 云郧云 家族的新成员, 它能够高
6、效 并持续调节机体糖脂代谢 缘, 刺激脂肪细胞的葡萄 糖吸收 远, 降低 燥遭辕 燥遭 和 凿遭辕 凿遭 小鼠血浆中葡萄糖 和甘油三脂的浓度, 在转基因小鼠中过表达时可有 效抵抗由饮食引起的肥胖 苑。值得注意的是, 云郧云鄄 圆员 能够降低糖尿病恒河猴的 蕴阅蕴 水平 愿, 但其降低 血浆中 蕴阅蕴 的机制尚不清楚。本实验通过研究 云郧云鄄圆员 对低密度脂蛋白受体的影响, 试图揭示 云郧云鄄圆员 降低血浆中脂蛋白浓度的调节机制。 员摇 材料与方法 员援 员摇 材料 员援 员援 员摇 细胞系和动物摇 人肝癌细胞系 匀藻责郧圆 细胞 购自 粤栽悦悦 (粤皂藻则蚤糟葬灶 栽赠责藻 悦怎造贼怎则藻 悦
7、燥造造藻糟贼蚤燥灶) , 杂阅 大鼠购自上海斯莱克实验动物有限责任公司, 批号: 杂悦载运 (沪) 圆园园苑鄄园园园缘。 员援 员援 圆摇 主要药品及试剂摇 高糖 阅耘酝耘 和小牛血清 悦杂 (郧蚤遭糟燥) , 栽砸陨扎燥造 则藻葬早藻灶贼 (陨灶增蚤贼则燥早藻灶) , 砸葬遭遭蚤贼 粤灶贼蚤鄄 蕴阅蕴砸, 云陨栽悦 糟燥灶躁怎早葬贼藻凿 (北京博奥森) , 逆转录酶 皂鄄 皂造增砸栽 ( 孕则燥皂藻早葬) , 荧 光 定 量 孕悦砸 试 剂 盒 杂再月砸 郧砸耘耘晕 孕悦砸 酝葬泽贼藻则 酝蚤曾 (粤月陨) 员援 员援 猿摇 仪器摇 流式细胞仪 (月阅, 哉杂粤) , 荧光显微镜 (晕蚤噪燥
8、灶, 允葬责葬灶) , 低温高速离心机 (月耘悦运酝粤晕, 郧藻则鄄 皂葬灶) , 低温低速离心机 (栽澡藻则皂燥, 哉杂粤) , 晕葬灶燥 阅则燥责 杂责藻糟贼则燥责澡燥贼燥皂藻贼藻则 紫外分光光度计 (郧藻灶藻, 中国) 二 氧化碳培养箱 (晕哉粤陨砸, 哉杂粤) , 酶标仪 (月陨韵鄄砸粤阅, 允葬责葬灶) , 荧光定量 孕悦砸 仪 粤月陨 苑缘园园 (粤月陨, 哉杂粤) 。 员援 圆摇 方法 员援 圆援 员摇 云郧云 蛋白的制备和活性检测摇 云郧云鄄圆员 蛋白 由本实验室克隆测序表达, 利用葡萄糖氧化酶鄄过氧 化物酶 (孕韵阅鄄郧韵阅) 法检测其生物活性, 具体方法见 文献 苑。 员援
9、 圆援 圆摇 动物造模及处理摇出生 圆源 澡 的新生 杂阅 乳 鼠, 一组按 猿 早噪早 原员的剂量皮下注射 (颈背部) 给 予质量体积分数为 园援 猿 的谷氨酸钠 (酝杂郧) 溶液; 一 组注射等量生理盐水, 作为空白组, 两组鼠同时连续 注射 缘 凿, 圆员 凿 断乳后 怨, 员园, 筛选出造模成功的鼠 进行后续试验。造模成功的标准: 体重超过空白组 平均体重的 圆园豫。将肥胖鼠随机分为两组, 每组 远 只, 一组 酝杂郧 组, 另一组为 云郧云鄄圆员 组, 酝杂郧 组正常 愿怨苑中国药理学通报摇 悦澡蚤灶藻泽藻 孕澡葬则皂葬糟燥造燥早蚤糟葬造 月怎造造藻贼蚤灶摇 圆园员园 允怎灶; 圆远
10、 (远) : 苑怨愿 耀愿园圆 喂养不做处理, 云郧云鄄圆员 组以 员 皂早噪早 原员凿原员的剂 量腹腔连续注射 云郧云鄄圆员 , 源园 凿 后, 正常饲养鼠、 酝杂郧 鼠和 云郧云鄄圆员 处理 酝杂郧 鼠 猿 组鼠同时尾静脉采血检 测 蕴阅蕴 浓度。 员援圆援 猿摇 大鼠肝脏组织 砸晕粤 的提取摇 取 猿 组鼠的新 鲜肝脏组织, 每 园郾 员 早 组织用 员 皂造 栽砸陨扎燥造 试剂裂解, 按常规方法提取 砸晕粤, 用 晕葬灶燥 阅则燥责 紫外分光光度 计检测 砸晕粤 纯度和浓度 (韵阅圆远园 灶皂辕 韵阅圆愿园 灶皂跃 员郾 愿, 韵阅圆远园 灶皂辕 韵阅圆猿园 灶皂跃圆郾 园) 。 员援
11、 圆援 源摇细胞培养摇匀藻责郧圆 细胞培养在含 员园豫 悦杂 的 阅酝耘酝 培养基中, 猿苑益, 缘豫 悦韵圆贴壁生长, 隔天 换液 员 次, 单层生长至 怨园豫 时用质量浓度为 圆郾 缘 早 蕴 原员的胰酶消化后传代。 员援 圆援 缘摇酝栽栽 检测摇将 云郧云鄄圆员 蛋白的浓度分别稀 释为为 园、 园郾 缘、 员、 员园、 员园园、 员 园园园 灶皂燥造蕴 原员, 进行 酝栽栽 实验, 具体实验方法参见文献 员员。 员援 圆援 远摇云郧云鄄圆员 对 匀藻责郧圆 细胞的处理和 砸晕粤 的提 取摇将 匀藻责郧圆 细胞接至 员圆 孔培养板, 每孔约 圆 伊 员园缘个细胞, 培养 圆源 澡 后, 弃
12、去培养基, 换为无血清 的 阅酝耘酝, 每孔 员 皂造, 培养 圆 澡, 随机分为两组, 分别 为对照组和 云郧云 组, 对照组不做处理, 云郧云 组用含 员园园 灶皂燥造蕴 原员 云郧云鄄圆员 蛋白的 阅耘酝耘 培养, 园、 员郾 缘、 猿、 源郾 缘、 远 澡 后, 收获细胞, 独立实验重复 猿 次。 摇 摇 远 孔培养板中的细胞培养圆源 澡 后, 弃去培养基, 换为无血清的 阅酝耘酝, 每孔圆 皂造, 培养圆 澡, 随机分为 两组, 空白组不做处理, 云郧云 组分别用含 园郾 缘、 员、 员园、 员园园、 员 园园园 灶皂燥造蕴 原员 云郧云鄄圆员 蛋白的 阅耘酝耘 培养, 猿 澡 后收
13、获细胞, 独立实验重复 猿 次。 摇 摇 将收获的细胞每管加入 远园园 造 栽砸陨扎燥造 试剂, 提 取总 砸晕粤, 检测 砸晕粤 纯度和浓度。 员援圆援 苑摇 糟阅晕粤 合成摇使用逆转录酶 皂鄄皂造增砸栽, 按说 明操作, 用紫外分光光度计检测纯度和浓度后, 用于 荧光定量 孕悦砸 反应的模板。 员援 圆援 愿摇 实时荧光定量 孕悦砸 检测 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤摇使 用实时荧光定量 孕悦砸 技术检测 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 的相 对表达情况, 以 鄄葬糟贼蚤灶 的表达量作为内参。澡蕴阅鄄 蕴砸: 上 游 缘忆鄄粤郧郧粤郧粤悦郧栽郧悦栽栽郧栽悦栽郧栽悦鄄猿忆, 下 游 缘忆鄄悦栽郧粤郧悦悦郧栽栽郧栽
14、悦郧悦粤郧栽鄄猿忆, 片段长度 员圆园 遭责; 澡鄄葬糟贼蚤灶: 上游 缘忆鄄栽栽郧悦悦郧粤悦粤郧郧粤栽郧悦粤郧粤粤鄄猿忆, 下 游 缘忆鄄郧悦悦郧粤栽悦悦粤悦粤悦郧郧粤郧栽粤悦栽栽鄄猿忆, 片 段 长 度 员园园 遭责。将 糟阅晕粤 连续 员园 倍稀释, 分别用两对引物 进行反应, 构建两个基因的相对定量标准曲线, 根据 曲线斜率计算各引物的扩增效率。反应体系按试剂 盒说明书操作。每组反应做 猿 个复孔, 取平均值。 每对引物都设空白对照, 空白对照孔不加任何形式 的模板, 其余成分浓度与检测组相同。荧光定量 孕悦砸 反应程序: 第 员 步, 怨缘益 员园 皂蚤灶; 第 圆 步, 怨缘益 员
15、缘 泽, 远园益 员 皂蚤灶 源园 个循环; 第 猿 步, 怨缘益 员缘 泽, 远园益 猿园 泽, 怨缘益 员缘 泽 (生成溶解曲线) 。通过分析溶解曲 线确定是否产生引物二聚体和非特异性扩增。 员援 圆援 怨摇流式细胞术检测细胞表面 蕴阅蕴砸摇将细胞 接于 员圆 孔培养板, 培养 圆源 澡 后, 换为无血清的 阅酝耘酝, 每孔 员 皂造, 随机分为 圆 组, 分别标记对照组 和 云郧云鄄圆员 组, 培养 圆 澡 后, 对照组不做处理, 云郧云鄄圆员 组用含 员园园 灶皂燥造蕴 原员 云郧云鄄圆员 蛋白的 阅耘酝耘 培养, 继续培养 远 澡 后, 弃去培养基, 孕月杂 洗涤细胞两次, 两组细胞
16、均用 员 皂造 含 圆园 早蕴 原员 云陨栽悦 标记的兔抗 人 蕴阅蕴砸 多抗的 孕月杂 重悬细胞, 源益 避光孵育 员 澡, 员 缘园园 则皂蚤灶 原员避光离心 圆 皂蚤灶, 弃上清, 用不含抗体 的 孕月杂 重悬细胞, 重复洗涤 员 次。细胞悬液过 圆园园 目的筛网, 用流式细胞仪检测细胞荧光变化。 员援 圆援 员园摇统计学方法摇利用 杂孕杂杂 员园郾 园 统计软件, 计量资料多个样本均数之间的比较用单因素方差分 析, 计量资料数据用珋曾 依 泽 表示。 圆摇 结果 圆援 员摇 云郧云鄄圆员 的制备及纯化摇 取蛋白纯度达 怨缘豫, 能够调节脂肪细胞吸收葡萄糖且具有剂量依赖性的 云郧云鄄圆员
17、 蛋白用于实验 苑。 圆援 圆摇 云郧云鄄圆员 对肥胖鼠血浆中 蕴阅蕴 水平的影响摇 注射 云郧云鄄圆员 的 酝杂郧 肥胖鼠与注射前相比较 蕴阅蕴 的平均浓度从 员愿郾 怨远 降至 员缘郾 缘缘, 差异有显著性 (孕 约园郾 园缘) , 而未注射的对照组 蕴阅蕴 的平均浓度基本 无变化 (栽葬遭 员) 。 栽葬遭 员摇 耘枣枣藻糟贼泽 燥枣 云郧云鄄圆员 燥灶 责造葬泽皂葬 蕴阅蕴 燥枣 则葬贼泽 (珋曾 依 泽, 灶 越远) 郧则燥怎责 月藻枣燥则藻 贼则藻葬贼藻凿 蕴阅蕴 辕 早蕴 原员 粤枣贼藻则 贼则藻葬贼藻凿 蕴阅蕴 辕 早蕴 原员 酝杂郧 糟燥灶贼则燥造员苑援 员圆 依圆援 猿圆员
18、苑援 愿圆 依圆援 缘源 酝杂郧 云郧云鄄圆员贼则藻葬贼藻凿员愿援 怨远 依圆援 园愿员缘援 缘缘 依圆援 猿员 摇 摇 孕 约园郾 园缘 增泽 遭藻枣燥则藻 贼则藻葬贼藻凿 憎蚤贼澡 云郧云鄄圆员援 圆援 猿摇云郧云鄄圆员 对 匀藻责郧圆 细胞增殖的检测摇将不同 浓度的 云郧云鄄圆员 与 匀藻责郧圆 细胞共培养, 用 酝栽栽 法测 定活细胞率。结果表明, 与对照组相比,云郧云鄄圆员 在 员园园 灶皂燥造蕴 原员内对 匀藻责郧圆 的细胞增殖无影响, 表明 可以在这个浓度范围内研究 云郧云鄄圆员 对 匀藻责郧圆 细胞 蕴阅蕴砸 的影响 (结果略) 。 圆援 源摇荧光定量 孕悦砸 检测 蕴阅蕴砸
19、皂砸晕粤 水平摇 澡蕴阅蕴砸 和 澡鄄葬糟贼蚤灶 基因片段的扩增效率分别为 怨怨郾 缘豫和 怨怨郾 苑豫, 相对定量标准曲线的 悦栽值 (阈 值) 范围分别为 员园郾 园 耀 圆怨郾 圆 和 愿郾 园 耀 圆苑郾 缘, 相关系 怨怨苑中国药理学通报摇 悦澡蚤灶藻泽藻 孕澡葬则皂葬糟燥造燥早蚤糟葬造 月怎造造藻贼蚤灶摇 圆园员园 允怎灶; 圆远 (远) 数均为 园郾 怨怨怨, 可以采用 圆 原 悦贼相对定量法员圆计算 蕴阅蕴砸 的相对表达量。同时, 两种引物的溶解曲线 均为单一尖锐峰, 无其他小峰出现, 表明均无引物二 聚体和非特异性扩增 (结果略) 。 摇 摇 酝杂郧 鼠肝脏组织内的 蕴阅蕴砸
20、 皂砸晕粤 表达水平与 正常饲养鼠相比明显降低, 为正常饲养组的 员辕缘; 酝杂郧 鼠注射 云郧云鄄圆员 源园 凿 后, 与未注射的 酝杂郧 鼠相 比, 肝脏组织内的 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 表达水平提高 怨郾 苑员 倍 (云蚤早 员) 。 云蚤早 员摇 耘枣枣藻糟贼泽 燥枣 云郧云鄄圆员 燥灶 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 藻曾责则藻泽泽蚤燥灶 蚤灶 澡藻责葬贼蚤糟 贼蚤泽泽怎藻泽 燥枣 则葬贼泽 摇 摇 悦燥灶贼则燥造: 灶燥则皂葬造 凿蚤藻贼 则葬贼泽; 酝杂郧: 燥遭藻泽蚤贼赠 则葬贼泽; 酝杂郧鄄云郧云: 酝杂郧 燥遭藻泽蚤贼赠 则葬贼泽 贼则藻葬贼藻凿 憎蚤贼澡 云郧云鄄圆员 (员 皂早噪早 原
21、员凿原员) 枣燥则 源园 凿援 栽澡藻 增葬造怎藻泽 (珋 曾 依 泽) 泽澡燥憎灶 憎藻则藻 贼澡藻 葬增藻则葬早藻 燥枣 葬贼 造藻葬泽贼 猿 蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼 皂藻葬泽怎则藻皂藻灶贼泽援 孕 约 园郾 园缘 增泽 灶燥 泽贼蚤皂怎造葬贼蚤燥灶 糟燥灶贼则燥造 摇 摇 匀藻责郧圆 细胞经 云郧云鄄圆员 处理 员郾 缘 澡 后, 细胞内的 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 水平即有所上升, 但并不明显, 处理 猿 澡 时 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 表达量明显增加, 是对照组的 圆郾 愿员 倍, 源郾 缘 澡 时达到一个较高的水平, 是对照组的 源郾 圆圆 倍, 当刺激 远 澡 的时候, 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤
22、 的表达量 下降到对照组的 员郾 怨员 倍 (云蚤早 圆) 。选取 猿 澡 作为时 间点进行的浓度梯度实验结果显示, 员 灶皂燥造蕴 原员浓 度的 云郧云鄄圆员 即可明显提高 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 的表达量, 在 员园园 灶皂燥造蕴 原员浓度时达到较高水平, 员 园园园 灶皂燥造 蕴 原员浓度较 员园园 灶皂燥造蕴原员 浓度并未有提高 (云蚤早 猿) 。 圆援 缘摇 流式细胞术检测细胞表面 蕴阅蕴砸 表达变化摇 匀藻责郧圆 细胞经 云郧云鄄圆员 处理 远 澡 后, 主峰向右偏移, 表明细胞表面结合的抗体增加, 经过计算得出, 云郧云鄄圆员 处理后 匀藻责郧圆 细胞表面 蕴阅蕴砸 的数量增加 猿圆
23、豫 (云蚤早 源) 。 猿摇 讨论 摇 摇 云郧云鄄圆员 自被发现以来, 已有多篇报道证明该因 子除可以调节机体糖代谢外, 还能有效改善机体的 云蚤早 圆摇 耘枣枣藻糟贼泽 燥枣 云郧云鄄圆员 燥灶 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 藻曾责则藻泽泽蚤燥灶 蚤灶 匀藻责郧圆 糟藻造造泽 枣燥则 凿蚤枣枣藻则藻灶贼 造藻灶早贼澡 燥枣 贼蚤皂藻 摇 摇 栽澡藻 增葬造怎藻泽 (珋曾 依 泽) 泽澡燥憎灶 憎藻则藻 贼澡藻 葬增藻则葬早藻 燥枣 葬贼 造藻葬泽贼 猿 蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼 皂藻葬泽怎则藻皂藻灶贼泽援 孕 约园郾 园缘 增泽 灶燥 泽贼蚤皂怎造葬贼蚤燥灶 糟燥灶贼则燥造 云蚤早 猿摇 耘枣枣藻糟贼
24、泽 燥枣 凿蚤枣枣藻则藻灶贼 糟燥灶糟藻灶贼则葬贼蚤燥灶泽 燥枣 云郧云鄄圆员 燥灶 蕴阅蕴砸 皂砸晕粤 藻曾责则藻泽泽蚤燥灶 蚤灶 匀藻责郧圆 糟藻造造泽 摇 摇 栽澡藻 增葬造怎藻泽 (珋曾 依 泽) 泽澡燥憎灶 憎藻则藻 贼澡藻 葬增藻则葬早藻 燥枣 葬贼 造藻葬泽贼 猿 蚤灶凿藻责藻灶凿藻灶贼 皂藻葬泽怎则藻皂藻灶贼泽援 孕 约园郾 园缘 增泽 灶燥 泽贼蚤皂怎造葬贼蚤燥灶 糟燥灶贼则燥造 云蚤早 源 耘枣枣藻糟贼泽 燥枣 云郧云鄄圆员 燥灶 蕴阅蕴砸 藻曾责则藻泽泽蚤燥灶 蚤灶 匀藻责郧圆 糟藻造造 泽怎则枣葬糟藻 摇 摇 悦燥灶贼则燥造: 匀藻责郧圆 糟藻造造泽 糟怎造贼怎则藻凿
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