GABA的镇痛、催眠、遗忘作用及其与GABAA受体的关系.pdf
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1、中国药理学通报C h i n e s eP h a r m a c o l o g i c a lB u l l e t i n 2 0 0 8J u n ;2 4 ( 6 ) :7 5 7 - 6 17 5 7 G A B A 的镇痛、催眠、遗忘作用及其与G A B A A 受体的关系 程伟,文静,戴体俊,季永 ( 徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室,江苏徐州2 2 1 0 0 2 ) 中国图书分类号:R - 3 3 2 ;R3 2 9 2 4 ;R3 9 2 1 1 ;R4 5 2 ;R9 7 1 1 ; R9 7 1 2 ;R9 7 1 3 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 1 1 9
2、 7 8 ( 2 0 0 8 ) 0 6 0 7 5 7 一0 5 摘要:目的探讨脑内G A B A 的镇痛、催眠、遗忘作用及其与 G A B A 。受体的关系。方法小鼠侧脑室注射( i n t r a e e r e b r o v e n t r i e u l a r ,i c y ) G A B A 或i c yG A B A 后,静脉注射( i n t r a v e n o u s , i v ) G A B A 。受体阻断药一叶秋碱( s e e u r i n i n e ,S e ) ,分别用热 板和扭体实验、催醒实验、跳台和避暗实验,观察小鼠热板疼 痛指数( p a i n
3、t h r e s h o l di n d e xi nh o t p l a t et e s t ,H P P I ) 和扭体次 数( w r i t h i n gt i m e s ) 、睡眠时间( s l e e p i n gt i m e ,S T ) 、跳台和避暗 的潜伏期( 1 a t a n e y ) 和错误次数( n u m b e r o f e r r o r 8 ) 的变化。结 果G A B A 能剂量依赖性地增大H P P I ,减少扭体次数;延长 S T ;缩短跳台和避暗潜伏期,增加错误次数;s e 能拮抗以上 作用。结论G A B A 可产生镇痛、催眠和遗
4、忘效应,G A B A 受体是G A B A 上述作用的重要靶位。 关键词:G A B A ;G A B A 受体;镇痛;催眠;遗忘;一叶秋碱;麻 醉 全身麻醉包括镇痛( a n a l g e s i a ) 、催眠( h y p n o - s i s ) 、遗忘( a m n e s i a ) 、肌松、抑制异常应激反应等方 面的作用,而镇痛、催眠、遗忘作用是其诸多作用 中最基本、最重要的。1 一氨基丁酸( 1 一a m i n o b u t y r e a e i d ,G A B A ) 是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制 性神经递质,研究表明多数全麻药都可增强或模拟 G A B
5、A 的作用心】。尽管全麻药的作用涉及甘氨酸受 体、烟碱受体、G A B A 。受体和N M D A 受体等,但以 G A B A 。受体最为重要旧。J 。以往的研究多限于离 体研究,且仅见中枢抑制药( 含麻醉药) 作用与G A B A 关系的报道M 娟J ,尚未见直接给予G A B A 镇痛、 催眠和遗忘作用的研究报道。本实验探讨了在体情 况下侧脑室直接注射G A B A 对于痛阈、睡眠和学习 记忆的影响及其与G A B A 受体的关系。 收稿日期:2 0 0 8 0 2 2 9 ,修回日期:2 0 0 8 0 3 2 5 基金项目:国家自然科学基金资助项目( N o3 0 4 7 1 6 5
6、 7 。3 9 9 7 0 7 1 5 ) ;江 苏省自然科学基金资助项目( N oB K 2 0 0 1 1 4 3 ) 作者简介:程伟( 1 9 7 9 一) ,男,主治医师,硕士生,E m a i l :c h e n g w e i 一 1 9 7 9 1 6 3 c o r n ; 戴体俊( 1 9 4 4 一) ,男,教授,硕士生导师,通讯作者,研究 方向:麻醉药理学,T e l :0 5 1 6 - 8 1 7 8 9 5 0 0 。E m a i l :d a i t i j u n 1 6 3 o D m 1 材料与方法 1 1 试剂与仪器G A B A ( S i g m
7、a ,美国) ,用人工脑 脊液归1 ( a r t i f i c i a lc e r e b r a ls p i n a lf l u i d ,a C S F ) 稀释成 所需浓度;硝酸一叶秋碱( s e e u r i n i n e ,S e ,江苏鹏鹞 药业有限公司,0 7 0 4 2 4 1 ) ,用生理盐水( N S ) 稀释成 所需浓度。 Y L S - 3 T 型跳台仪,Z H - 5 0 0 型小鼠避暗仪,( 安 徽淮北正华生物仪器设备有限公司) ;微量进样器 ( 宁波,中国) ;恒温水浴箱( 上海,中国) 。 1 2 实验动物昆明种小鼠,体重2 0 2 5g ,徐州
8、医学院实验动物中心提供;自由摄食饮水,实验前使 动物熟悉实验室环境3d ,每日8 :0 0 1 2 :0 0 在隔音 环境中实验。 1 3 动物分组及处理小鼠早6 不拘( 热板实验 仅选用早鼠) ,先随机分为S e 组、G A B A 组和G A B A + s e 组3 大组。S e 组分为N S 、S e1 、2 、4m g k g “4 亚组;G A B A 组中,热板和扭体实验分为a C S F 、G A B A1 0 、3 0 、1 0 0 斗g4 亚组,催眠实验分为G A B A2 0 0 、 4 0 0 、6 0 0 斗g3 亚组,跳台和避暗实验分为a C S F 、G A -
9、B A1 、3 、1 0p , g4 亚组;G A B A + S e 组中,热板和扭体 实验分为G A B A8 0 “g + N S 或S e1 、2 、4m g k g 。14 亚组,催醒实验分为G A B A5 0 0I x g + N s 或S e1 、2 、4 m g k g 一4 亚组,跳台和避暗实验分为G A B A1 0 g + N S 或S e1 、2 、4m g k g 。4 亚组;每亚组1 0 只。 按分层随机区组设计,使各组小鼠平均体重和性别 比例相似,跳台避暗基础成绩基本相同。S e 组小鼠 静脉注射( i n t r a v e n o u s ,i v ) N
10、S 或S e ( 容积均为0 o l m 1 g ,注射时间1 0s ) ;G A B A 组侧脑室( i n t r a e e r e b r o v e n t r i c u l a r ,i e v ) 叫注射a C S F 或G A B A ( 容积均 为5 山,注射时间5s ,留针2 5s ) ;G A B A + S e 组侧脑 室注射G A B A 后静脉注射N S 或S e 。 1 4 镇痛实验 1 4 1 热板实验 辛小鼠置于恒温水浴箱( 5 5 0 5 ) ,记录从足部接触热板到开始舔后足的时 间即热板法痛阈( p a i nt h r e s h o l d i nh
11、 o t p l a t e t e s t , H P P T ) 。给药前每只小鼠测H P 盯2 次,间隔5m i n , 取平均值为基础痛阈( B a s a lH P P T ) ,剔除B a s a l H P P T 3 0S 或 0 0 5 ,F i g1 ) 。a C S F 组,G A B A1 0 、3 0 、 1 0 0 灿g 组H P P I 呈剂量依赖性地增加( F i g2 ) ,G A B A1 0 、3 0 、1 0 0 斗g 组在1 5m i n 时,H P P l 分别增加 3 2 O 、4 3 7 、6 0 2 ( 均P 0 0 5 ,F i g4 ) 。
12、a C S F 组,G A B A1 0 、3 0 、1 0 0 峭组扭体次数呈剂量依赖性地减少( F i g5 ) 。N S 组,S e1 、2 、4n a g k g “组剂量依赖性地增加G A B A 镇痛小鼠的扭体次数( F i g6 ) 。 一N S - - I - s c l m g k g - 1 1 S e 2 n a g k f l + $ e 4 m g k 季1 壬 垂玉j 。 王王1 i 飚1E f f e c to f 刚I - i n eo nt h e 弘血m d e x 缸b t - p l a t et e s t ( 1 i P - n ) I n 例咖m
13、j c e ( 五s ,n = 1 0 ) 2 0 1 8 1 6 左 皇1 4 1 2 l O 0 8 - 一a C S F 。心 + G A B A l 0 | l g G A B A 3 0 “g + G A B A l 0 0i g + 心 b a s e l i n e51 52 53 5 T i m e r a i n 2F _ 感e e t0 f G A B A 蛐t h ep a I n 砌妪砸h o t - p l a t e t e s t ( I 删) 缸舶岫吣m i ( i J ,n = 1 0 ) P 0 0 5 ,T a b1 ) 。a C S F 组,G A B
14、A1 、3 、1 0 峭组剂量依 赖性地缩短小鼠跳台、避暗的潜伏期,增加错误次数 ( T a b2 ) ;用药后2 4h ,各组跳台、避暗的潜伏期和错 误次数的差异无显著性( P 0 0 5 ,T a b3 ) 。N S 组, s el 、2 、4m g k g 。1 组剂量依赖性地增加G A B A 记 忆障碍小鼠的跳台、避暗的潜伏期,减少错误次数 ( T a b 4 ) 。 T a b1E f f e c t so fs e c 删n e 蚰l a t e n c y 蛆dn m l 地ro f e r l I 葛o fl I l i c e f ;S j n = l o ) S t e
15、pd o w nt e s tS t e p u 曲t e s t b m u p 1 瓦万1 二忑忑、瓦石1 二i 赢 N S2 6 0 6 40 1 0 0 3 22 1 1 6 0 0 1 0 0 3 2 s e1I k g 一2 4 3 6 10 1 0 O 3 21 9 2 5 80 1 0 O 3 2 S e2m g I 【g 2 3 4 5 20 2 0 0 6 32 3 8 7 10 3 0 0 4 8 塞兰竖:堑:堑! 圭竺旦:! 旦圭旦:竺! ! 竺圭! 竺竺:! 竺兰竺:曼! T a b2E 矗k 恼o f1 3 A I B A 伽l a t e n c ya n dn
16、m l 地r0 f e l l m l So fm i c e ( ;s 。n = 1 0 ) S t e pd o w nt e s tS t e pt h r o u g ht e s t S D L 8E o rt i m e s nS 1 8E r r o rd m e n a C S F2 0 3 7 6 G A B A l 峭1 2 6 4 4 G A B A3 峭1 0 6 7 5 “ G A B A1 0 肛9 4 8 5 3 r 一0 6 6 2 A 0 3 0 0 4 81 9 3 7 50 2 0 0 4 2 1 1 0 0 7 4 1 4 6 4 8 1 2 0 0 6
17、 3 1 3 0 0 6 7 1 2 5 4 1 1 7 0 士1 1 6 1 8 0 0 9 2 7 1 4 5 2 4 0 0 。9 7 0 6 0 3 A一0 6 6 5 0 7 0 0 P 0 0 5 ,+ P 0 0 1 伪a C S F ,P O 0 1 T a b3 勘钕bo f G A B Ao n l a t e n c y 咖dn m l 弛Fo f e m 讳 o f 蚵2 4h I I I f t e F 埘6 0 n ( 王5 ,厅= l o ) S t e p ( I o w nt e s tS t e pt l m ) u I 出t e s t b ”u p 1
18、瓦i 1 忑石:磊了i1 瓦了1 忑i 磊瓦 a c S F2 5 7 4 2O O2 4 6 6 90 1 0 0 3 2 G A B A1 峙 2 3 6 5 00 O2 3 4 6 90 3 0 O 4 8 G A B A3 邺2 3 1 5 90 1 0 O 3 22 0 1 4 90 4 0 O 5 2 G A B A1 0 煺2 4 3 4 90 。1 0 0 。3 22 0 4 7 00 3 0 O 。4 8 3 讨论 实验结果表明侧脑室注射G A B A 可以产生镇 痛、催眠和遗忘作用,s e 可剂量依赖性地拮抗G A B A 的这些作用,表明G A B A 的镇痛、催眠、遗忘
19、作用与 G A B A 受体有关。预实验测定:S e 的惊厥E D 为 5 1m g k g 一1 ( 3 8 6 8m g k g 一1 ) ,L D 5 0 为7 2m g 加 昌召M口!qlu事 卯 加 如 加 蔷d日口M罔暑篇事 万方数据 7 6 0 中国药理学通报C h i n e s e 尸舰M 驯B u l l e t i n2 0 0 8J u n ;2 4 ( 6 ) a C S F + N S G A B A + N S G A B A + s e1m g k g 一1 G A B A + S e2m g k s 一1 G A B A + S e 4m g k g 一1 2
20、 1 0 “” 4 1 2 0 + 1 0 2 3 4 + ” 1 2 1 4 6 + 槲 1 5 0 3 8 + ” 0 7 3 5 0 1 0 0 3 2 ” 2 2 0 0 6 3 + 1 5 0 0 9 7 + 1 2 0 0 6 3 ” 0 8 0 0 4 2 + ” 一0 6 0 4 A 2 0 4 7 8 ” 4 9 2 2 8 3 1 9 1 1 3 3 9 ” 1 4 5 4 1 + ” 0 7 7 1 A 0 O ” 2 4 1 0 r 7 + + 1 5 0 0 8 5 。 1 3 0 0 8 2 ” 0 9 0 0 7 4 群 一0 5 2 6 A + P O 0 5
21、,P O 0 1 懈a C S F + N S ;# P 0 0 5 。辩P 0 0 1 协G A B A + N S ;P O 0 l k g 一1 ( 5 2 1 0 2m g k g 一1 ) ;G A B A 的催眠E D 5 0 为1 2 4 斗g ( 1 0 9 6 1 4 1 3 ) 斗g ,L D 5 0 为6 9 1 2w g ( 5 5 3 5 8 6 3 1 ) 斗g 。实验中G A B A 采用侧脑室注 射给药的方法,可使药物直接作用于中枢神经系统, 并可避免或最大限度地排除经静脉或腹腔给药对中 枢神经系统以外的其他系统的影响,使观察结果更 为可靠。 S e1 、2 、
22、4m g k g “组小鼠的H P P I 或扭体次数 均与N S 组相似,提示此剂量的s e 本身对痛阈没有 明显影响。如果疼痛仅与G A B A 受体有关,则单纯 使用s e 时可能会产生痛敏,但痛觉涉及很多受体及 其它机制,而且受体机制中可能主要和内阿片肽、阿 片受体有关,故仅仅使用G A B A 受体拮抗剂尚不能 导致痛敏。另外小鼠未发生痛敏也有可能与本实验 选用无明显药理作用的较小剂量的S e 有关。G A B A 能增加H P P I ,减少扭体次数,提示G A B A 有镇痛作 用;S e 虽可改善之,但与a C S F + N S 组相比仍有差 别,提示G A B A 。受体仅
23、仅部分介导了G A B A 的镇 痛作用,还有其它机制。以往的实验证实静脉全麻 药一般都能直接或间接地兴奋G A B A 。受体从产生 镇痛作用,而G A B A A 受体并非吸入全麻药的镇痛作 用的主要靶点H 3 ,1 4J ,提示静脉全麻药和吸入全麻药 的镇痛作用机制不同。 侧脑室给予G A B A 产生催眠作用,而S e 能降低 G A B A 催眠小鼠的s T ,提示中枢G A B A 通过G A B A 受体介导催眠作用。但s e 的这种催醒作用,不能像 纳洛酮拮抗吗啡或氟马西尼拮抗地西泮那样迅速 ( 通常在1m i n 左右苏醒) ,缺乏特异性,提示G A B A 的催眠作用并非单
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- GABA 镇痛 催眠 遗忘 作用 及其 GABAA 受体 关系
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