第二章药物合成工艺路线的设计与选择-2.ppt
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1、药物合成设计 The Design of Drug Synthesis,药物合成设计 最富有挑战性与创新性,挑战性:化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、 经验要丰富、富有创造性。 创新性:化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新,药物合成设计基础:有机合成反应 有机合成反应分为: classical organic reaction(500多个) http:/ 经典有机合成反应是理论基础 special organic reaction 特殊反应靠实践积累 ChemInform Reaction
2、Library 收集105万个反应,常用4000多,学习的目标要求 学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计 目标化合物的最佳合成路线,合成设计发展史,1828年以前生命力学说 严重束缚了人类的化学创造力 1828 1917年经典合成时期 1917 1972年合成艺术时期 1972 以后进入科学设计时期,经典合成时期,1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础,1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑,托品经典合成
3、法(20步反应),1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破,托品三步合成法,合成艺术时期,1951年Robinson设计合成了甾体多环分子,1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12,Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,著名的化学家Woodward说,有机合成是一种艺术,科学设计时期,1972年Corey创造了反合成分析法 综合运用: 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计,现阶段有机合成的发展趋势 高选择性合成反应
4、高难度化合物合成 高生物活性化合物 现阶段有机合成几大新技术 手性合成技术 仿生合成技术 组合化学技术 CAD设计技术 反向合成分析 纵向合成分析,合成设计主要任务,探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 寻找化合物合成的最佳路线,合成设计四大步骤,第一步 目标分子考察:结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性(战地侦察) 第二步 逆向合成分析:设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树(战略设计) 第三步 反应选择性控制:选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 (战术方案) 第四步 合成路线评价:确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离
5、容易、 反应条件易控,反应,转换,第一部分:逆合成分析(Retrosynthetic Analysis ),目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 逆向合成分析时, 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子,反应,转换,合成等价物(Equivalent):与合成子相对应的化合物,合成子的分类 离子合成子: a-合成子正离子 d-合成子负离子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 R 周环反应合成子: e - 合成子 分子,a-合成子正离子 ,亲电性 Ra a0 a1 a2 a3,合成子 等价物 官能团,d-合成子负离子 ,亲核性 Rd d0 d
6、1,2 d1 d2 d3,合成子 等价物 官能团,r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子),合成子名称 合成子 等价物,逆向合成子(retrons):逆向合成分析时 , 目标分子中宜转化的结构单元 经典反应为依据的逆向合成子,Diels-Alder反应逆向合成子,Claisen重排反应逆向合成子,Robinson增环反应逆向合成子,Mannich反应逆向合成子,Claisen反应的逆向合成子,Dieckmann反应的逆向合成子,Cope 重排反应的逆向合成子,Wittig反应的逆向合成子,实例练习,切割(Disconnection,简称 dis) 连接(Connection
7、,简称 con) 重排(Rearrangement,简称 rearr) 官能团转换(FGI、FGA、FGR),逆向合成分析主要手段,切割(Disconnection,简称 dis) 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 (主要依据单元反应),逆向合成分析手段(一),Mannich反应逆向合成子,dis,以“策略性”键为目标进行切割 1)CX 邻近的 CC 键 2)CZ键:酰胺键、酯键、醚键等 3)C=C双键,dis,逆向合成分析手段(二),连接(Connection,简称 con) 条件:连接键能够反应断裂逆转为原基团(必须条件) 连接后能生成一种理想的逆向合成子(优先选择),逆向合成分析手段
8、(三),重排(Rearrangement,简称 rearr) 找出分子中重排反应可生成的结构,Beckmann重排,逆向合成分析手段(四),官能团转换(FGI、FGA、FGR) 官能团转换三种方式 官能团互换( FGI ) Functional Group Interconversion 官能团添加(FGA) Functional Group Addition 官能团除去(FGR) Functional Group Removal,(1)官能团互换( FGI ) Functional Group Interconversion,FGI,FGI,FGI,(2)官能团添加( FGA ) Funct
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