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1、国际免疫学杂志2 0 0 6 年1 月第2 9 卷第1 期I n t e r n a t i o n a l J o u rn a l o f I m m u n o l o g y , J a n2 0 0 6 , V o l 2 9 . N o . 1 S v e n s s o n M, M a r o o f A , A t o M, e t a l . S t r o m a l c e ll s d i r e c t l o c a l d i ff e r e n t i a - t i o n o f r e g u l a t o ry d e n d r it i c c
2、 e ll s . h m n u n it y , 2 0 0 4 , 2 1 ( 6 ) : 8 0 5 - 8 1 6 . M e ll o r A L , B a b a n B , C h a n d l e r P , e t a l . C u t t i n g e d g e : i n d u c e d i n d o l e a m in e 2 , 3 d i o x y g e n a s e e x p re s s i o n i n d e n d r it i c c e ll s u b s e t s s u p p r e s s e s T c e
3、ll c l o n a l e x p a n s i o n 二 J I m m u n o 1 , 2 0 0 3 , 1 7 1 ( 4 ) : 1 6 5 2 - 1 6 5 5 . H o m a n n D , J a h r e i s A , Wo l f e T , e t a l . C D 4 0 L b l o c k a d e p re v e n t s a u t o i m - m u n e d i a b e t e s 场i n d u c ti o n o f b i t y p i c N K / D C re g u l a t o ry c e
4、 ll s . I m m u n i t y , 2 0 0 2 , 1 6 ( 3 ) : 4 0 3 - 4 1 5 . C h a n g C C , C i u b o t a r iu R , M a n a v a l a n J S , e t a l . T o l e r i z a t i o n o f d e n d r i t i c c e ll s 场T ( S ) c e l l s : t h e c r u c i a l ro l e o f in h ib i t o ry r e c e p t o r s I L T 3 a n d I L T 4
5、 . N a t I m m u n o l , 2 0 0 2 , 3 ( 3 ) : 2 3 7 - 2 4 3 . 2 0 G ia n n o u k a k i s N , B o n h a m C A , Q ia n S , e t a l . P r o l o n g a t i o n o f c a r d ia c a l - l o g r a ft s u r v i v a l u s i n g d e n d r i t i c c e ll s t re a te d w it h N F - k B d e c o y o l i g o d e - o
6、 x y r i b o n u c l e o t i d e s . M o l T h e r , 2 0 0 0 , 1 : 4 3 0 - 4 3 7 . 2 1 M a rt i n E , 0 S u ll i v a n B , L o w P , e t a l . A n t i g e n - s p e c ifi c s u p p r e s s i o n o f a 如m e d im m u n e r e s p o n s e 场d e n d r i t i c c e l l s m e d i a t e d 师re g u l a t o ry T
7、 c e ll s s e c re t i n g i n t e r l e u k i n - 1 0 . h n m u n i t y , 2 0 0 3 , 1 8 ( 1 ) : 1 5 5 - 1 6 7 . 2 2 S e n e c h a l B , B o r u c h o v A M , R e a g a n J L , e t a l . I n f e c t i o n o f m a t u re m o n o - c y t e - d e r i v e d d e n d r i t i c c e ll s w i t h h u m a n c
8、 y t o m e g a l o v i r u s i n h i b i t s s t i m u l a - t io n o f T - c e ll p ro l i f e r a t io n v i a th e re l e a s e o f s o l u b l e C D 8 3 . B l o o d , 2 0 0 4 , 1 0 3 00: 4 2 0 7 - 4 2 1 5 . ( 收稿日 期: 2 0 0 5 一 1 1 - 2 0 ) T h 1 / T h 2 漂移与H C V感染慢性化 陈显兵 摘要T h l 和U2 细胞分别介导机体的细胞免疫和
9、体液免疫, 它们来自 一个共同的前体细胞no , 在不同的细胞因子、 抗原等因素的影响下, 可发生T h l 与.1 7 t2 的转换。H C V 感染时, T h l 应答与丙型肝 炎的好转有关, 1 7 ,2 应答与丙型肝炎慢性化有关。因此, T h l 与U2 之间的漂移对H C V 感染的转归有 重要影响, 是H C V 感染慢性化的重要机制。 关键词 文章编号 T h l / T h 2 ; 丙型肝炎病毒; 慢性丙性肝炎 1 6 7 3 - 4 3 9 4 ( 2 0 0 6 ) 0 1 一 0 5 1 一 0 4中图分类号8 3 9 2 . 1 2文献标识码A 丙 型 肝 炎病毒(
10、 h e p a t i s t i s C v i r u s , H C V ) 的 感染不 仅能够引起急、 慢性病毒性肝炎, 而且能够引起肝纤 维化和肝细胞癌, 严重危害人民的生命健康。H C V 感染率较高, 成世界性分布, 我国一般人群感染率为 3 . 2 %。与其他病毒性肝炎感染的结局不同, H C V感 染具有较高的慢性化比例, 有时高达8 0 %以上, 具有 更大的 危害 性 。 但目 前尚 无有效的预防和治疗措 施, 主要是由于对 H C V感染路径及慢性化机制的研 究相对滞后。其慢性化一方面与 H C V基因的变异 逃避宿主的免疫监视有关, 另一方面与H C V感染后 机体
11、的免疫功能, 特别是细胞免疫功能紊乱关系密 切。 大量研究表明, 辅助性T 淋巴细胞( T h e l p e r c e l l , T h ) 在H C V感染过程中起重要作用, 本文就T 1 细胞漂移与H C V感染慢性化的关系作一综述。 1 T h 细胞分型及其功能 T h 是一类重要的免疫调节细胞, C D 4 + T 细胞绝 大部分是T 1 细胞。根据T h 细胞产生的细胞因子不 同, 可分为T h 1 , T h 2 , T h 0 和T b 3 四种亚型。T h l 细胞 基金项 目 作者单位 研究生) 审 校 者 重庆市教委项目 ( 渝教科0 1 0 1 0 9 ) 4 0
12、0 0 1 6 , 重庆医科大学基础医学院病理教研室( 硕士 : 重庆医科大学基础医学院病理教研室管小琴 特异分泌 I L - 2 , I F N - y , T G F - R , T N F等T h l 类细胞因 子, 能激活巨噬细胞和引起细胞毒作用, 介导细胞免 疫应答, 可促进迟发性超敏反应, 故称其为促炎性 T 细胞。T h 2 细胞产生I L , 4 , I L - 5 , I L - 6 , I I r 9 , I L - 1 0 和I I : 1 3 等T h 2 类细胞因子, 辅助B 细胞分化产生抗体, 介 导体液免疫。T 1 0 既能产生T h l 类也能产生T h 2 类
13、 细胞因子, 可在不同的信号刺激下分化成为 T h l 或 T h 2 细胞。T h 3 细胞主要分泌大量T G F - R , 可以下调 抗原递呈细胞( a n t i g e n p rs e n t in g c e ll s , A P C ) 及T h l 细 胞的活性, 在免疫耐受的诱导中起重要作用。T h l 和 T h 2 细胞可通过所产生的细胞因子发挥相互调节和 制约作用, T h l 细胞产生的I F N - y 可抑制T h 2 细胞的 增殖分化, 并促进 T h l 细胞的自身分化成熟, 反之, T h 2 细胞产生的 I L A和 I L - 1 0 则抑制 T h
14、l 细胞的增 殖分化, 促进T h 2 细胞的自 身分化。T h l 样应答与丙 肝的好转, T h 2 样应答与丙肝慢性化有关。H C V感 染后的发展、 转归与宿主的细胞免疫状态关系密切。 2 T h 1 / T h 2 的漂移 机体正常时, T h l 和T h 2 细胞功能处于动态平衡 状态, 维持机体正常的细胞免疫和体液免疫功能; 当 机体受到异己抗原攻击时, T h l 和T h 2 细胞中某一亚 群功能升高, 另一亚群功能降低, 该现象即为 T h l / 国际免疫学杂志2 0 0 6 年 1 月第2 9 卷第I 期I n t e m a t i o n a l J o u m
15、a l o f I m m u n o l o g y , J a n2 0 0 6 , V o l 2 9 . N o . l T h 2 漂移, L ib l a u 称其为“ 克隆转换” 。然而, 在某些 条件下T h l 和T h 2 功能可均增强或均降低。影响T h 细胞分化的因素主要包括细胞因子、 A P C的类型、 抗 原的性质及剂量, 其中最关键的是细胞因子。 2 . 1 细胞因子 细胞因子在抗原刺激的早期产生, 并在抗原活 化的T 细胞分化过程中影响其向不同的亚型分化。 I L - 1 2 是激活固有免疫系统如 N K细胞产生 I F N - y 和 诱导 T h l 反应必
16、需的细胞因子。高水平 1 1 , 1 2 在 I F N - y 条件下可促使T h 0 细胞向T h l 分化, 而低水平 的I L - 1 2 在 I L - 4 条件下可促使 T h 0 向T h 2 分化。最 近研究发现利巴韦林可直接作用于C D 4 T 细胞, 使 T h 细胞向T h l 分化, 这种分化依赖于 I L - 1 2 / I L - 1 2 R 信号的上调和机体对药物治疗后免疫兴奋的持 续f 2 ,s 7 o I F N - y 是 公认与 慢性丙肝患者肝组织损伤密 切相关的细胞因子, 并被认为是与肝炎症程度最具 相关性的细胞因子。在诱导的肝炎动物模型和患者 体内都发
17、现T h l 淋巴细胞因子I F N - y 增高。M c G u i n - n e s s 等a l 研究了巨噬细胞免疫刺激和产生细胞因子 的功能, 发现慢性丙肝和肝硬化病人的肝内f L r l m - R N A和I F N - y 明显增高并且两者具有相关性。M i h m 等 5 检测了 丙肝、 乙 肝患者的外周血和肝组织可诱 导 I F N - y的干扰素诱生蛋白 1 0 ( i n t e r f e r o n - in d u c i b l e p ro t e in - 1 0 , I P - 1 0 ) 的表达, 发现慢性丙肝病人I P - 1 0 的 表达与I F N
18、 - y 强烈相关, 并且与肝组织炎症程度成正 比。除I F N - y 之外, I L - 1 8 也与慢性病毒性肝炎肝细 胞损伤也具有相关性。I L - 1 8 是促炎性细胞因子, 主 要来源于人单核巨噬细胞和肝组织中的K u p ff e r 细 胞, 促进 T c , T h l 细胞增殖, 抑制 T h 2 类细胞因子产 生和F a s 凋亡, 其受体只在 T h l 细胞表面选择表达。 有研究发现H C V感染的前提是存在T h 1 , T h 2 表面抗 原决定族, 它通过细胞因子等媒介调控T 细胞反应, T h 2 抗原决定族的协同作用抑制T h l 反应促使 H C V 感染
19、, T h l , T h 2 抗原决定族之间的相互作用决定着 T h l , T h 2 类细胞因子的平衡和 T 细胞类型6 0 2 . 2 A P C的类型 巨噬细胞是 I L - 1 2 的主要来源, 因此当活化的巨 噬细胞为 A P C时, 它能刺激T h 向T h l 分化, 而 B细 胞提呈抗原则诱导T h 2 分化。近年来发现病毒蛋白 通过损伤 A P C 削弱T h 细胞的功能, 且以破坏T h l 为 主, 引起 T h l 亚类细胞相关的细胞因子分泌失调, 如 I L , 1 2 分泌失调。 L e e 等7 在表达H C V 核心蛋白的巨 噬细胞和经重组的 H C V核心
20、蛋白处理的鼠腹膜巨 噬细胞中发现T 细胞增殖和T h l 类细胞因子I F N - y 的 表达是下调的, U - 1 2 的水平也明显下降。由此认为 H C V 核心蛋白可以通过抑制 A P C 分泌 I L - 1 2 来抑制 T i l l 细胞的功能。另外他们还发现, 在 H C V核心蛋 白 存在时用I F N - I 和L P S 分别刺激巨噬细胞出现 I L - 1 2 p 4 0 转录 启动子被H C V 核心蛋白 抑制的现象, 提 示病毒通过下调 I L - 1 2 转录抑制其分泌。树突细胞 ( d e n d r i t i c c e l l , D C ) 是体内 最强
21、的抗原呈递细胞, 成熟 的D C 可高表达M H C 分子、 协同刺激分子和粘附分 子从而刺激初始型T细胞诱导初级免疫反应, 同时 通过分泌 I L - 1 2 活化 N K细胞, 促进 T h l 型细胞因子 1 1, 2 , I F N - y 的分泌, 因此D C 被认为是一种很强的天 然佐剂可诱导细胞毒性 T细胞反应。B e c k e b a u m 等 8 发现病人D C 细胞自 身分化成熟、 抗原提呈的能 力和诱导T h 分化成熟的能力明显障碍, 表现在D C 本身分泌1 1, 1 2 , 表面表达M H C - I I 类分子能力下降, T h l 类细胞因子也下降。但 D C
22、细胞抗原摄取能力 未受影响, 且 H B V D N A复制抑制剂可部分恢复 D C 的 这 些 功 能 。 D o lg a n iu 。 等 9 观 察 发 现 经H C V 核 心 蛋 白 和非结构蛋白3 ( N S 3 ) 刺激的D C细胞N F - ic B 活化 障碍, I L - 1 2 表达下调, 提示H C V核心蛋白、 N S 3 也能 破坏D C 细胞, 引起细胞因子水平的变化和未成熟 D C 的分化障碍。因此研究的重点转移到是什么因 素决定了D C 诱导T 细胞向T h l 或T h 2 分化的方向。 目 前看来, 在抗原递呈过程中, D C 细胞和初始 T 细 胞相互
23、作用时D C细胞分泌 I L - 1 2 的水平是决定 D C 细胞诱导 T 细胞分化方向的关键因素。 2 . 3 杭原类型和剂量 抗原对T h 细胞的分化也有调控作用。抗原的 数量会影响T细胞的分化, 高剂量水溶性蛋白质抗 原促进 T h 2 细胞的形成, 对 T h l 起抑制作用。许多 实验发现, 较低剂量的抗原和低亲和力的D C 与T h 细胞间相互作用有利于诱发 T h 2 免疫反应, 而且慢 性低剂量的抗原刺激可使少量的D C 不断迁移到引 流淋巴结, 其对反应性 T 细胞持续不断的刺激导致 的T C R活化信号本身就利于” 1 2 反应的发展 io l 0 另外抗原相关的分子活性
24、也可能影响D C , 使其偏向 于诱导T h 2 型免疫反应, 有学者发现急性期 H C V感 染机体( 非洲黑猩猩) 对 E l , N S 3 等抗原成分产生 T h l 优势应答, 但在慢性期体内T h l 亚型应答明显减 弱 T h 2 亚型占 优势, 提示机体对抗原产生的T 细胞 免疫反应的类型( T h 1 1 T h 2 ) 与感染进程和病变的严重 程 度 有 关 , 。 3 T h l , T h 2 免疫应答与H C V感染慢性化 发生病毒性肝炎时机体对病毒的清除主要依靠 国际免疫学杂志2 0 0 6 年1 月第2 9 卷第1 期In t e rn a t i o n a l
25、 j o u r n a l o f I m m u n o l o g y , J a n u a ry 2 0 0 6 , V o l 2 9 . N o . l 5 3 T c 细胞, 而T c 细胞需依赖T h 细胞的辅佐才能充分 发挥作用。慢性 H B V感染时T c 细胞应答是非常弱 的, 甚至检测不到。慢性 H C V感染时虽然存在强而 特异性的T c 应答, 但只能控制病毒复制并不足以终 止感染 13 。而且不管是H B V还是H C V感染, T h l , T h 2 总量和T h l / T h 2 的比率都是低下的。病毒感染 P B M C 时都对T h l , T h
26、 2 细胞产生直接或间接的破坏 作用, 其中T h l 破坏较多, 数量减少, 功能低下, 使 H C V 不能得到清除导致持续感染。R i c 。 等 14 体外测 定了4 2 例H C V病人外周血和肝组织内H C V特异性 C D 4 十 细胞的数量, 发现肝组织内和外周血 M H C 且限 制的C D 4 + 细胞即T h 细胞分别为2 9 %和3 6 %, 所有 病例都存在C D 4 十 T 淋巴细胞和N S 3 特异性的C D 4 十 淋巴细胞数量减少。A L T 正常和A L T 不正常的两类 病人相比, 后者肝组织内M H C I 限制性的C D 4 十 T h l 细 胞 数
27、 量减 少 更 加明 显。 S p a n a k i, 等 1s 测 定了8 5 例 确诊的 慢性丙型肝炎患者外周血I L - 1 , I L - 2 , IL - 4 , I L - 6 , T N F - 。 和T G F - 尽的水平。 发现与健康对照相比 H C V 携带者I L - 4 和I L - 1 的血浆水平是下降的, 但I L - 2 , I L - 4 , I L - 6 在所有被检查的慢性活动性的患者中都 升高, 且I L , 4 , I L - 6 升高是伴随着T N F - a 和I L - 1 俘 的升 高而进行的。 说明 病毒诱导的T h 2 优势反应和I L
28、- 1 归 的免疫抑制反应是H C V慢性化的一个早期的反应, 长 期的 病毒血症反而影响I L - 6 , I L - 1 俘 和T N F - 。 的 血 浆水平。也就是说, 患者的免疫反应在慢性化的初 期出现T h l 优势型向T h 2 优势型转变, 随着慢性化 的持续, T h l / T h 2 细胞免疫都低下, 慢性活动期又有 T h l 回 升的趋势。 肝脏发生炎症时其炎症细胞绝大部分来自于外 周血渗透进人。早期的研究表明T h l 细胞优先表达 P 一 选择素和E 一 选择素配体促进T h l 细胞亚群优先向 慢性炎症部位浸润, 而 T h l 浸润不久即有 T h 2 细胞
29、 的大量浸润。T h 2 细胞浸润减轻 T h l 介导的对组织 的损害, 但同时也降低了T h l 细胞对病毒的清除作 用。虽然外周血和肝组织 Th 细胞都减少, 但肝内外 减少的程度是不平衡的。在这些细胞当中针对 N S 3 特异性的T h 细胞占绝对优势, 但这种优势在肝组织 浸润中和外周血几乎不同时存在, 提示肝组织对所 浸润的特异性C D 4 细胞有选择性。A n t o n a c i 等 16 认为C D 4 十 亚群的各类细胞因子在局部肝组织中以 T h l 细胞分泌的细胞因子为主, 在外周血则以T h 2 细 胞分泌的细胞因子为主。但也有人对此持相反的意 见, B e r g
30、 a m in i 等 17 用有 丝 分 裂 原和H C V 核心蛋白 分 别刺激 2 8 例慢性丙肝患者 P B M C , 用流式细胞仪测 定T h l , T h 2 类细胞特异分泌的细胞因子。发现所有 慢性丙肝患者的P B M C 经H C V核心抗原刺激后显示 7 4 %的患者 T h l / T h 2 两类细胞因子均无升高, 仅 2 6 %的患者只有T h 1 类细胞因子I F N - y 无升高。S o - b u e 等 18 1 研究丙肝中T h l , T h 2 和肝损伤的关系时发 现C D 4 + C D 8 十 细胞中产生I F N - y 的细胞数上升, I L
31、 - 1 0 没有变化, T h l 细胞因子在肝内 C D 4 + 细胞中占优 势, 但在外周血中T h l 在 C D 8 + 细胞中占优势。提示 病程中出现T h l 漂移的反应, T h l 占 优势与肝内病变 活性和疾病进程有关。 H C V感染慢性化的机制至今仍不十分清楚, H C V变异被认为是病毒逃避宿主免疫反应的一种策 略。 大量的资料表明, H C V在体内的持续感染是由 病毒和机体免疫状态两方面的因素决定的。就病毒 因素而言, 典型的H C V感染为低滴度病毒血症, 对 机体的刺激性小, 不足以引起机体的免疫应答。最 近发现H C V 结构抗原在受感染的D C内表达, 使
32、 D C 细胞抗原提呈功能受损, 导致H C V特异性T 细胞免 疫反应不全, 提示 H C V感染慢性化是由于T h l / T h 2 细胞因子失衡引起的 “ 7 0 M as a k i 等2 0 对3 1 例确诊 为H C V感染的病人用普通干扰素治疗6 个月后检测 外周血T h 细胞亚群细胞内因子, 发现T h l , T h 2 亚群 的百分率比正常增加了1 . 4 倍, 提示非l b 型H C V 感 染、 H C V的量低于5 0 0 k i l o c o p i e s / m l 和T h l / T h 2 低是 引起长期感染的独立因素。T h l , T h 2 两个
33、亚群不平 衡可能是决定治疗结果的关键因素。 4 展望 法国 科学家L o z c h 2 1 1 等的最新研究发现, D C 表 面特异性细胞间粘附因子3 结合非整合素分子( d e n - d r i t i c c e l l - s p e c i fi c I C A M - 3 - g r a b b i n g n o n i n t e g r i n , D C - S I G N ) 是H C V的受体, 即H C V - E 2 蛋白可通过其甘露 聚糖成分与D C - S I G N 结合。表明这些受体可能与负 载病毒的D C - S I G N相互作用, 促进该病毒感染靶
34、细 胞。 近 期, G a r d n e r 2 2 1 在肝脏淋巴 结内 发现了与D C - S I G N 同源的细胞内粘附分子 3 结合整合素( 1 1 S I G N ) 。他们进一步的实验表明, I r S I G N和 D C - S I G N 能够与 H C V感染者血清特异性结合, 这种结合由 H C V 外膜糖蛋白E 2 介导, 能被特异性抑制因子( 如: 甘露聚糖) 阻断, 因此, I - S I G N代表H C V肝内特异性 受体, L - S I G N 和D C - S I G N 可能在H C V 感染和免疫中 起重要的作用。这些均提示: 在 H C V感染中
35、, 可能 也存在通过 D C - S L G N 进行的病毒保护、 病毒转运以 及促进病毒感染靶细胞的路径。弄清上述问题, 将 有助于阐明H C V感染靶细胞的路径和慢性化的机 5 4国际免疫学杂志2 0 0 6 年 1 月第2 9 卷第 1 期J o u rna l o f, J a n u a r y 2 0 0 6 , V o l 2 9 . N o . 1 制, 可为丙型肝炎的防治提供新的思路。 总之, H C V感染者 T h 应答受两方面因素的制 约, 一是H C V本身的高度变异, 二是宿主的免疫因 素, 尤其是 T h 细胞的特异性, 两种因素互相影响。 一般认为, T h l
36、 免疫应答与H C V 感染的防御性有关, T h 2 应答可促使感染向慢性化发展, T h 1 / T h 2 漂移与 H C V 感染慢性化关系密切。因此, 寻找调节与平衡 T h 1 / T h 2 应答措施, 诱导适宜有效的免疫应答, 将为 H C V 感染的防治提供新的方向。 参考文献 1 M o n d e li M U . N a t u r a l h i s t i ry o f h e p a t i t i s C v i r u s i n f e c t io n . J B i o l R e g u l H o m e o s t A g e n t , 2 0
37、0 3 , 1 7 ( 2 ) : 1 2 8 - 1 3 2 . 2 S h i i n a M , K o b a y a s h i K , S a t o h H , e t a l . R i b a v ir i n u p re g u la t e s i n t e r l e u k i n - 1 2 r e c e p t o r a n d i n d u c e s T c e ll d i f f e re n t ia t i o n t o w a r d s t y p e 1 i n c h r o m e h e p a t it i s C . J G
38、 a s tr o e n t e ro l H e p a t o l , 2 0 0 4 , 1 9 ( 5 ) : 5 5 8 - 5 6 4 . 3 M a r i n h o R T , P i n t o R , S a n t o s M L , e t a l . E ff e c t s o f i n t e r f e ro n a n d r i b a v i r i n c o m b i n a ti o n t h e r a p y o n C D 4 十p ro l i f e r a t i o n , l y m p h o c y t e a c t
39、i v a ti o n , a n d T h l a n d T h 2 c y t o k in e p ro f i l e s i n c h ro n i c h e p a ti ti s C . J V i r a l H e p a t , 2 0 0 4 , 1 1 ( 3 ) : 2 0 6 - 2 1 6 . 4 M c G u i n n e s s P H , P a i n t e r D , D a v ie s S , e t a l . I n c r e a s e s i n in t r a h e p a t ic C D 6 8 p o s i t
40、i v e c e l l s , M A C 3 8 7 p o s i ti v e ce ll s , a n d p ro i n fl a m m a t o ry c y to - k i n e s ( p a r t ic u l a r l y i n t e r l e u k in 1 8 ) in c h r o n i c h e p a ti ti s C i n f e c t io n . G u t , 2 0 0 0 , 4 6 ( 2 ) : 2 6 0 - 2 6 9 . 5 M i h m S , S c h w e y e r S , R a m a
41、 d o r i G , e t a l . E x p r e s s i o n o f th e c h e m o k i n e I P - 1 0 c o r r e l a t e s w i th th e a c c u m u l a t io n o f h e p a ti c I F N - g a m m a a n d I L r 1 8 m R - N A i n c h ro n i c h e p a ti ti s C b u t n o t i n h e p a t i ti s B . J M e d V i ro l , 2 0 0 3 , 7 0
42、 ( 4 ) : 5 6 2 - 5 7 0 . 6 7 J r u F , Y a n g M , E c k e l s D D . I n t e r a c ti o n s b e t w e e n h e lp e r T - c e ll e p it o p e s o f h e p a ti ti s C v i r u s . V a c c in e , 2 0 0 5 , 2 3 ( 2 7 ) : 3 5 7 2 - 3 5 8 0 . 7 L e e C H , C h o i Y H , Y a n g S H , e t a l . H e p a t i
43、ti s C v i r u s c o re p ro te in i n h i b i t s i n t e r l e u k i n 1 2 a n d n i t r i c o x i d e p ro d u c ti o n f ro m a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s . V ir - o l o g y , 2 0 0 1 , 2 7 9 ( 1 ) : 2 7 1 - 2 7 9 . 8 B e c k e b a u m S , C i c i rm a t i V B , Z h a n g X , e t a l
44、. H e p a t iti s B v ir u s - in d u c e d d e - f e e t o f m o n o c y te - d e r i v e d d e n d r i ti c ce ll s l e a d s t o i m p a i r e d T h e l p e r t y p e 1 r e s p o n s e i n v i t r o : m e c h a n i s m s f o r v ir a l i m m u n e e s c a p e . I m m m m o l o g y , 2 0 0 3 , 1 0
45、 9 ( 4 ) 二 4 8 7 - 4 9 5 . 9 D o l g a n iu c A , K o d y s K , K o p a s z A , e t a l . H e p a ti t i s C v i r u s c o r e a n d n o n - s t r u c t u r a l p ro t e i n 3 p ro t e i n s in d u c e p r o- a n d a n ti - i n fl a m m a t o r y c y t o k in e s a n d in h ib i t d e n d r iti c c
46、e ll d i ff e re n ti a ti o n . J h m n u n o l , 2 0 0 3 , 1 7 0 ( 1 1 ) : 5 6 1 5 - 5 6 2 4 1 0 T a n a k a H, D e m e u re C E . H u m a n m o n o c y t e d e ri v e d d e n d r i ti c c e ll s i n d u c e n a i v e T cell i n t o T h e l p e r c e ll t y p e 2 ( T h 2 ) o r T h l / T h 2 e f -
47、f e c t o r s . R o l e o f s t i m u la t o r / re s p o n d e r r a t i o . J E x p M e d , 2 0 0 0 , 1 9 2 ( 3 ) : 4 0 5 - 4 1 2. 1 1 R o l li e r C , D e p la E , D re x h a g e J A , e t a l . C o n t ro l o f h e t e ro l og o u s h e p a t i t i s C v i r u s i n f e c t io n i n c h i m p a
48、n z e e s i s a s s o c i a t e d w it h t h e q u a l i t y o f v a c c i n e - in d u c e d p e r ip h e r a l T - h e l p e r im m u n e r e s p o n s e . J V iro l , 2 0 0 4 , 7 8 ( 1 ) : 1 8 7 - 1 9 6 1 2 G r a m e n z i A , A n d r e o n e P , L o g g i E , e t a l . C y t o k in e p ro f i l
49、e o f p e r i p h e r a l b l o o d m o n o n u c l e a r ce ll s f ro m p a t i e n t s w ith d i ff e re n t o u tc o m e s o f h e p a t i t i s C v ir u s i n f e c t i o n . J V i r a l H e p a t , 2 0 0 5 , 1 2 ( 5 ) : 5 2 5 - 5 3 0 1 3 F r e e m a n A L M a r in o s G , F f re n c h R A , e t a l . I m m u n o p a t h o g e n e s i s o f h e p a - t i t i s C二i n f e c t i o n . I m m u n o l C e ll B i o l , 2 0 0 1 , 7 9 ( 6 ) : 5 1 5 - 5 3 6 . 1 4 R i c o M A , 伽ir o g a J A , S u b i r a D , e t a l . F e a t u r e s o f
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