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1、中 华微生物学和免疫学杂志2 0 0 6 年3 月第2 6 卷 第3 期 C h in J I mmu n o l . Ma r c h 2 0 0 6 . V o l 2 6 . N o . 3 综 述 T L R 2 及其介导的抗致病性分枝杆菌免疫 陈小华翁小满 结核病和麻风病是主要的致病性分枝杆菌感染 疾病。结核和麻风杆菌侵人机体后, 巨噬细胞首先 对它们识别、 处理, 由此发动固有免疫( i n n a t e i m m u n i - ty ) 。 但是, 巨噬细胞可对它们表现为“ 吞而不噬” , 即这两种细菌可在巨噬细胞内长期存活, 而成为持 久菌。清除胞内菌的关键是依赖有效的固
2、有免疫以 及诱导 保护性细胞免疫a T o ll 样受体( T o l l - l ik e re c e p - t o r s , T I R ) 是2 0 世纪9 0 年代发现的固 有免疫受体, 其 中T o ll样受体 2 ( T L R 2 ) 是识别分枝杆菌的主要受 体 。 许多 研究已 揭示, T L R 2 识别分枝杆菌胞壁组 分, 启动信号传导途径, 激活固有免疫细胞, 导向抗 分枝杆菌适应性免疫(G -9 ) 。与结核病、 麻风病相关的 易感基因, 包括T L R 2 基因多态性是否与分枝杆菌感 染易感性相关, 值得研究。但对如何影响麻风病患 者建立T , 1 或T , 2
3、 型免疫反应, 以及诱导机体产生 保护性免疫的因素及机理, 目 前尚 不完全清楚, 因此 也阻碍了疫苗和免疫制剂的研制。本文重点阐述 T L R 2 介导的抗分枝杆菌免疫及 T L R 2 基因多态性与 分枝杆菌疾病易感性的关系。 一、 T L R 2 的结构与生物学功能 1 9 8 8 年H a s h i m o t o 等在果蝇中发现一种属于I 型 跨膜糖蛋白的受体, 称为T o ll 受体 。 。 它参与果 蝇胚胎的腹一 背侧体轴形成和诱导成年果蝇抗微生 物免疫作用。1 9 9 7 年, M e d z h it o w 等人 ” 首次在人类 细胞表面发现一种与 T o l l 同源性
4、分子称为T o ll 样受 体, 后命名为T L R 4 。至今, 已发现人T L R家族成员 至少有 1 0 个, 其中T L R 2 基因位于第4 号染色体, 主 要表达在单核一 巨噬细胞、 树突状细胞( D C ) 等多种细 胞 表 面 12) 。 T L R 属于工 型跨膜糖蛋白, 胞外区具有富含亮 氨酸的 重复序列( l e u c i n e - r i c h re p e a t s , L R R ) , 胞内区与 l L - 1 R胞内区结构相似, 称为 T o ll / I L - 1 受体同源区 ( T o l l / I L - I - r e c e p t o r
5、 h o m o l o g o u s re g io n , T I R ) 。与胞内区 作者单位: 1 0 0 0 5 0 北京, 首都医科大学附属北京友谊医院, 北京 热带医学研究所 通讯作者: 陈小华, E m a i l : h a n n a h c h e n 2 0 0 3 s i n a . c o m . c n , 电话: 0 1 0 - 8 3 1 6 8 4 8 2 相比厂 r L R胞外区序列更为多变, 可识别不同配体, 这与宿主 对感染性免疫反应的特异性有关 12 ) 0 ” 丑 识别其配体后, 胞内区M R与接头分子M y n g s 结合, 并与 I L -
6、 1 受体相关激酶( I R A K ) 和 T N F 受体相关因 子6 ( T R A F 6 ) 等分子相互作用, 激活N F - K B , 引起相应 细胞因子基因的转录和表达。病原微生物具有一些 保守分子结构, 如细胞壁成分肤聚糖和脂多糖, 这类 结构对具有T o ll 样受体的细胞有强活化作用, 因此 称为病原体相关分子模式( p a t h o g e n - a s s o c i a te d m o le - c u l e p a t t e rn , P A M P ) o T L R 作为 模式 识别 受体( p a t t e rn ,。 加t i o n r e
7、c e p t o r , P R R ) 能够识别多种P A M P , 其中 T L R 2 是识别分枝杆菌P A M P的主要受体。目 前并不 完全了解不同 P A N 诱导不同免疫反应的机理。了 解何种分枝杆菌 P A M P 可通过 T L R 2 诱导保护性免 疫的产生, 对疫苗和免疫治疗的研究非常必要, 多采 用体外方法(3 ,5-9 ) 。 二、 T L R 2 识别的分枝杆菌P A W 了解 T L R 2 可识别的分枝杆菌 P A M P , 可进一步 探讨 T I .R 2 介导的单核一 巨噬细胞对不同分枝杆菌配 体所诱导的免疫反应机理。 脂蛋白: 脂蛋白是分枝杆菌细胞壁
8、的主要结构 之一。T L R 2 可识别结核杆菌和麻风杆菌脂蛋白, 致 使单核一 巨噬细胞活化、 启动抗分枝杆菌固有免疫, 分泌致炎细胞因子。相对分子质量( M r ) 为 1 9 x 1 0 1 的结核杆菌脂蛋白是一种很有潜能的T 细胞反应的 诱导剂(6 ) 。 M o d l i n 等人的 研究发现, 结核杆菌M r 1 9 x 1 扩脂蛋白、 麻风杆菌M r 1 9 x 1 口和M r 3 3 x 1 J脂 蛋白 可诱导人单核细胞I L - 1 2 p 4 0 的分泌。 采用特异 性抗人,r I M 单克隆抗体封闭, 可显著抑制II, 1 2 p 4 0 分泌水平(3 ,5 ) , 显
9、示结核和 麻风杆菌的脂蛋白 可通过 T L R 2 活化巨噬细胞。 脂阿拉伯甘露聚糖( L A M ) : L A M是分枝杆菌细 胞壁糖脂。实验研究显示, 非致病性分枝杆菌阿拉 伯糖化L A M ( A r a L A M ) 可通过T L R 2 介导激活巨噬细 胞, 但毒性结核杆菌甘露糖化L A M ( m a n L A M ) 却不能 通过T L R 2 介导对巨噬细胞的激活(z ) 。致病性结核 杆菌来源的 L A M逃避 T L R 2的识别, 以至于不能使 生 坐 遨 生 鱼 全 鱼 鱼 座 堂 金 适 丝鱼 生3 笙 2 6 直 % 3 塑 C h in J M ic r o
10、 b io l I m m u n o l M a r c h 2 0 0 6 , V o l 2 6 , N o . 3 巨噬细胞活化, 可以部分解释致病性分枝菌为何能 在巨噬细胞内长期存活的机理。这进一步支持 L A M 是一种免疫抑制剂, 在研制麻风杆菌皮肤试验抗原 时, 为何要从组分抗原中 去除L A M的缘故 ” 。 分枝杆菌菌体: 分枝杆菌感染后, 宿主细胞首先 接触到的是分枝杆菌菌体, T L R 2 是识别结核分枝杆 菌菌体的主 要受体 。 有研究将T L R 2 和T L R 4 基因 转染人不表达内源性 T L R 2的 C H ( ) 细胞株, 发现 T I . R 2
11、和T L R 4 可介导毒性和减毒结核杆菌菌体对巨 噬细胞的激活, 表现为N F - K B 激活及致炎因子T N F - a 分泌等 i ,z ) , 表明 结核杆菌菌体可通过,r I M 和,T L R 4 激活巨噬细胞。K ru t z i k 等人15 ) 以死麻风杆菌刺激 T L R 2 缺陷型和,T L R 2 野生型的小鼠腹膜巨噬细胞, 发现T L R 2 缺陷的小鼠腹膜巨噬细胞分泌 T N F - a 水 平较野生型小鼠低下, 表明麻风杆菌可通过T I M 激 活巨噬细胞o T L R对分枝杆菌菌体的介导作用因分 枝菌种属不同而异, 如鸟分枝杆菌、 快速生长的分枝 杆菌可特异性
12、地通过 T L R 2而非 ,T L R 4 激活巨噬细 胞 la ) 。 有研究显示, 麻风整菌和麻风杆菌胞壁组分 ( M L c w ) , 可诱导经转染T L R 2的C H O细胞株活化, 激 活N F - K B 信号传导途径; 但麻风杆菌特异性酚糖脂 抗原( p h e n o l i c g ly c o l i p i d - 1 , P G L - 1 ) 则不能诱导其活 化 15 ) 。 这进一步证实T L R 2 对不同分枝杆菌组分的 识别, 产生的免疫效应不同。 三、 T L R 2 调节抗分枝杆菌适应性免疫 T L R 2 识别分枝杆菌 P A M P 后, 经以N
13、F - K B为主 的信号传导通路, 激活多种靶基因, 引起相应细胞因 子的释放和协同刺激分子的表达, 参与固有免疫反 应; 通过提供协同刺激分子和诱导T 细胞分化的细 胞因子、 诱导树突状细胞成熟等途径外, 还可影响适 应性免疫的发展, 而充分建立保护性细胞免疫反应 是有效地清除分枝杆菌的前提。 1 . 外源性 I 型和II型细胞因子对 T L R 2 激活和 表达的调节: K ru t z i k 等在单核细胞和单核细胞来源 的树突状细胞的体外培养中, 加人外源性细胞因子 来观察对T L R 2 激活和表达的调节。工 型细胞因子 I F N - y , G M - C S F , I L
14、- 1 2 , I L - 1 8 , 可提高麻风杆菌 M , 1 9 x 1 护脂蛋白对T L R 2 和,T L R I 的激活水平, 而II 型细 胞因子 I L ; 4和 I L - 1 0 则抑制激活。提示通过 T L R 2 , 工 型细胞因子可增强保护性免疫反应, 而n型细胞 因子则相反。值得注意的是, I L - 1 0 抑制T L R 2 的激 活水平, 并不下调,T L .R 2 的表达水平, 而 I L , 4 则可抑 制T L R 2 的激活与表达水平。说明在分枝杆菌感染 过程中, 外源性细胞因子对固有免疫反应的调节是 通过两个机制独立完成的, 一个机制影响 ,T L
15、.R Z 激 活, 另一机制调节T L R 2 表达。众所周知, 固有免疫 反应可以调节适应性免疫反应, 而上述研究提示, 通 过T 细胞释放的细胞因子, 适应性免疫反应也可以 影响固 有免疫反应(5 0 2 . 诱导T1 反应: I L - 1 2 是诱导T 1 反应的关键 细胞因子, 可诱导几0 细胞向几1 分化, 促使保护性 细胞免疫的产生, 在抗分枝杆菌感染中发挥作用。 与之相反, H I M可抑制I L , 1 2 的作用, 使T H O 向T , 2 分 化。 结核杆菌M , 1 9 X 1 护脂蛋白 通过,T L R 2 依赖 方式诱导单核细胞分泌I L - 1 2 和I L -
16、 1 0 水平相似, 与 之相比, 诱导单核细胞来源的树突状细胞却可产生 高水平的I L - 1 2 , 低水平I L - 1 0 。说明结核杆菌脂蛋白 激活树突状细胞表面T L R 2 , 诱导的几1 反应占优 势(9 ) 。 在结核杆菌溶解产物中, M , 1 9 x 1 0 3 脂蛋白 能有效地诱导人巨噬细胞分泌I L - 1 2 “ , 但与葡萄球 菌和大肠杆菌等胞外病原体相比, 结核杆菌整菌诱 导1 1 , 1 2 表达 并不十分有效 16 ) 。 这与结核杆菌来源 的LAM可抑制L R S 诱导人树突状细胞分泌I L - 1 2 的 研究一致 , 。 另有研究通过核糖核酸酶( R
17、N A s e ) 保 护性分析证实, 使用肤聚糖、 酵母或合成脂多肤激活 T L R 2 不能诱导I L r 1 2 的产生, 但可以启动I L - 2 3 p 1 9 和I L - 8 转录 18 ) 。关于T I R 2 配体诱导产生 I L - 1 2 的 矛盾现象, 可能反映了T L R 2 介导的反应是可塑的, 即I L - 1 2 的 产生是依赖于 微生物配体的特异性(6 ) 0 3 . 诱 导 杀 菌 活 性: T h o n 7 8 - U s z y n s k i 等 人 (4 ) 实 验 证 实, 结核杆菌M , 1 9 x 1 护脂蛋白 激活巨噬细胞, 可导 致人和小
18、鼠巨噬细胞杀菌能力增强, 表现为菌落形 成 单位( c o l o n y f o r n i n g u n it s , C F U ) 的下降, 而抗,T L R 2 单克隆抗体封闭可抑制 00%以上的杀菌活性, 说明 此杀菌活性是依赖于 T I M 的。人和小鼠巨噬细胞 杀菌机制不同, 在小鼠巨噬细胞, 杀菌活性是N O 依 赖的, 而在人单核细胞和肺泡巨噬细胞杀菌活性是 非N O 依赖的。 4 . 促进树突状细胞成熟: 树突状细胞( D C ) 是固 有免疫和适应性免疫间的纽带, D C的成熟是有效激 活T 细胞的前提。牛型结核杆菌卡介苗等结核杆菌 细胞壁组分, 均可通过T L R
19、2 介导促使D C的成熟, 成 熟的D C 具有抗原提呈能力(7 ) 。 但值得注意的是, 有研究以体外培养小鼠肺泡 巨噬细胞、 F A C S 检测 M H C 且 表达水平显示, 与仅以 I F N - i 刺激的 对照组相比, 结核杆菌M r 1 9 x 1 Q 脂蛋 中 华微生物学和免疫学杂志2 0 0 6 年3 月第2 6 卷第3 期 C h i n J M i c r o b i o l I n a n u n o l , M a r c h 2 0 0 6 , V o l 2 6 , N o . 3 白 或M. b o v is B C G与I F N - y 共同刺激的实验组则
20、表 现为抑制I F N - ,/ 对M H C II 表达的上调作用, 下调其 抗原提呈功能, 此抑制作用是由T L R 2 介导的, 可能 阻止C D 4 + T 细胞的激活, 对适应性免疫产生负性影 响( 8 ) 。因 而, 分枝杆菌 激活T L R 2 并非均可产生保护 性免疫作用。如何增强T L R 2 的有利作用, 削弱其负 性作用, 值得进一步研究。 四、 T L R 2 突变与分枝杆菌易感性相关 T L R Z 缺陷C T L R 2 一 一 ) 小鼠巨噬细胞在体外经结 核杆菌刺激后, 分泌的T N F - a , I L - 1 2 p 4 0 水平较野生 型明显下降; 以高剂
21、量结核杆菌经气道感染 T L R 2 - 一 小鼠 及野生型小鼠 T L R 2 - 一 小鼠实验期内 致 死率显著高于野生型小鼠 ( 19 ) , 证实, I M 基因缺 陷与分枝杆菌易感性增高相关。韩国学者K a n g 等 人(2 0 ) 研究发现 T L R 2胞内信号传导区域突变 A r g 6 7 7 饰( 色氨酸替代精氨酸) 与韩国瘤型麻风( L L ) 麻风易感性相关, T L R 2 胞内信号传导区域的另一突 变, A 叨5 3 G I n ( 谷氨酸替代精氨酸) 除与葡萄球菌感 染相关外(2 1 ) , 也是土耳其人感染结核病的危险因 素(2 2 ) , 提示人,T L R
22、 2 胞内信号传导区域基因多态性 与分枝杆菌感染易感性相关。 K a n g等 (20 ) 以 P C R - S S C P方法发现, T L R 2 A r g 6 7 7 饰 仅发生于L L 病人, 且突变率高达2 2 %, 而 于正常对照和结核样型( T T ) 病人则未发现有此突 变 。 K a n g (23 ) 进 一步 研究显 示, 突 变与 否对L L 患 者 T L R 2 表达无影响, 但与L L 患者单核细胞分泌 I L , 1 2 水平低下, 而I L - 1 0 分泌水平较高有关。 B o c h u d ( 15 与 S c h r o d e r 12 4 )
23、等分别将A r g 6 7 7 饰、 A r g 7 5 3 G 1 n 突变基因 转染人巨噬细胞株的细胞转染研究, 证实这两个位 点突变影响分枝杆菌及细菌脂多肤诱导的巨噬细胞 内 信号传导, 从而影响宿主的免疫防御功能。由于 两突变均位于胞内区近 C端高度保守的氨基酸序 列, 因 此有学者认为, 这些突变不影响表达, 而仅影 响分子信号传导及相应细胞因子的转录和分 泌20 ,24 ) 。 然而, 印度学者M a l h o t r a 等人(25 ) 的研究发现, F a n g 等有关T L B 2 胞内区A 哟7 7 饰 突变与L L 麻风 相关的研究结果并不可靠。印度学者采用与K a
24、n g 等设计的相同引物检测, 得出印度麻风患者和正常 人“ A 哟7 7 饰 杂合突变率” 均为1 0 0 %的结果; 他们 采用 B L A S T 分析发现, T L R 2 外显子 3 ( e x o n 3 ) , 即胞 内 信号区 与T L R 2 上游序列( P s I ) 同源性高达9 3 %, 同源 序列长达6 8 3 b p o K a n g 所用上下游引物均位于 同源区内, 为非特异性引物。当用特异性 P C R引物 在同 一人群中 再次检测后, 则无一例为A r g 6 7 7 饰 突 变。进一步说明, 扩增具有同源区的基因片段, 引物 设计十分重要。突尼斯人A 哟7
25、 7 场 与结核病相关 的研究, 也忽视了引物的设计, 同样在结核患者中得 出了 高达9 4 % A r g 6 7 7 饰 杂合突变率26 ) 。因而, 目 前尚 未见T L R 2 A 哟7 7 饰 多态性与分枝杆菌感染性 疾病相关的可靠报道。 五、 T L R 2 研究展望 虽然 .T L R 4等也参与对分枝杆菌的识别, 但 T L R 2 是分枝杆菌激活巨噬细胞的主要受体。T L R 2 通过识别分枝杆菌 P A M P , 参与固有免疫反应; 并影 响适应性免疫的发展。目 前研究提示, 通过 T L R 2 介 导信号传导趋向于发展几1 型免疫反应, 促进D C 成 熟, 提高抗菌
26、活性, 它可望成为预防或免疫干预治疗 的靶基因。另一方面, 并非所有的分枝杆菌组分均 是T L R 2 识别的配体。因此, 分枝杆菌不同P A M P 对 巨噬细胞激活能力及产生的免疫效应不同。研究何 种分枝杆菌 P A M P , 可通过 T L R 2 诱导抗分枝杆菌保 护性免疫的产生, 为发展抗结核和麻风疫苗和免疫 治疗奠定分子基础。对 ,T L R基因缺陷( T L R s - 一 ) 小 鼠的研究, 以及T L R 2 基因突变与分枝杆菌易感性研 究, 可为阐明分枝杆菌感染病因学及开展免疫预防 及治疗提供分子基础。 参考文献 U n d e r h i ll D M, D z i n
27、 s k y A , S m i th K D , e t a l . T o ll - li k e r e c e p t o r - 2 m e d i a t e s m y c o b a c t e r i a - in d u c e d p ro in fl a m m a t o ry s i g n a l i n g i n m a c ro p h a g e s . P ro c N a t l A c a d S c i U S A , 1 9 9 9 , % ( 2 5 ) : 1 4 4 5 9 - 1 4 4 6 3 . M e a n s T K , Wa
28、n g S , L i e n E , e t a l . H u m a n t o ll - l i k e r e c e p t o r s m e d i a t e c e ll u l a r a c t i v a t io n 场 M y c o b a c te r i u m t u b e r c u l o s is . J I m m u n o l , 1 9 9 9 , 1 6 3 ( 7 ) : 3 9 2 0 - 3 9 2 7 . B ri g h t b i l l H D , L i b r a ty D H , K r u t z i k S R ,
29、 e t a l . H o s t d e f e n s e m e c h a n i s m s t r i g g e re d场 m i c ro b i a l li p o p ro t e i n s t h r o u g h t o l l - l i k e r e c e p t o r s . S c i e n c e , 1 9 9 9 , 2 8 5 ( 5 4 2 8 ) : 7 3 2 - 7 3 6 . T h o m a - U s z y n s k i S , S t e n g e r S , T a k e u c h i 0 , e t a
30、l . I n d u c t i o n o f d ire c t a n - f m ic r o b i a l a c t i v i t y t h ro u 砂 r m a m m a li a n t o ll - l i k e r e c e p t o rs . S c i e n c e , 2 0 0 1 , 2 9 卜 1 5 4 4 - 1 5 4 7. K r u t z i k S R , O c h o a M T , S ie li n g P A , e t a l . A c t i v a t i o n a n d r e g u l a t i
31、o n o f T o ll - l i k e r e c e p t o r s 2 a n d 1 i n h u m a n l e p r o s y . N a t M o d , 2 0 0 3 , 9 ( 5 ) : 5 2 5 - 5 3 2. S t e n g e r S , M o d l i n R L . C o n t ro l o f M y c o b a d e ri u r n t u b e r c u l o s is t h ro u g h m a m m a l i a n T o l l - li k e r e c e p t o r s .
32、 C u r r O p i n I m m u n o l , 2 0 0 2 , 1 4 ( 4 ) : 4 5 2 - 4 5 7. T s u j i S , M a t s u m o t o M, T a k e u c h i 0 , e t a l . M a t u r a t io n o f h u m a n d e n d r i t ic c e l l s 坊c e ll w a l l s k e l e t o n o f M y c o b a c t e r i u m b o u is b a c i l l u s C a h n e tt e - G
33、 u e r - i n : i n v o l v e m e n t o f t o ll - l i k e r e c e p t o r s . I n f e c t Im m u n , 2 0 0 0 , 6 8 ( 1 2 ) : 6 8 8 3 - 6 8 9 0 . 2 8 8 中 华 微生 物 学和 免 疫学 A ,4 ;9 20 0 6 里3遍 2 6堑 3 M C h in J M ic ro b io l I m m u n o l , M a r c h 2 0 0 6 , V o l 2 6 , 8 F u l t o n S A , R e b a S M,
34、 P a i R K , e t a l . I n h i b i t i o n o f m a j o r h i s t o c o m p a t i b i - l i t y c o m p l e x II e x p r e s s io n a n d a n t i g e n p r o c e s s i n g i n m u r i n e a l v e o la r m a c - ro p h a g e s 场M y c o b a c t e r i u m b o u is B C G a n d t h e 1 9 - k i l o d a l t
35、 o n m y c o b a c t e r i a l l ip o p ro t e i n . I n f e c t I m m u n , 2 0 0 4 , 7 2 ( 4 ) : 2 1 0 1 - 2 1 1 0 . 9 T h o m a - U s z y n s k i S , K i e r t s c h e r S M, O c h o a M T , e t a l . A c t i v a t io n o f t o ll - li k e r e c e p t o r 2 o n h u m a n d e n d r i t i c c e l l
36、s t r i g g e r s in d u c t i o n o f I L r 1 2 , b u t n o t I L - 1 0 . J I m m u n o l , 2 0 0 0 , 1 6 5 : 3 8 0 4 - 3 8 1 0 . 1 0 H a s h i m o t o C , H u d s o n K L , A n d e r s o n K V . T h e t o ll g e n e o f d r o s o p h i l a , r e q u i r e d f o r d o r s a l - v e n t r a l e m b
37、ry o n ic p o l a r it y , a p p e a r s t o e n c o d e a t r a n s - m e m b r a n e p ro t e i n . C e l l , 1 9 8 8 , 5 2 ( 2 ) : 2 6 9 - 2 7 9 . 1 1 M e d z h i t o v R , P r e s t o n - H u r l b u rt P , J a n e w a y C A J r . A h u m a n h o m o l o g u e o f th e d r o s o p h i l a T o l
38、l p ro t e i n s i g n a l s a c t i v a t io n o f a d a p t i v e i m m u n i t y . N a - t u re, 1 9 9 7 , 3 8 8 ( 6 6 4 0 ) : 3 9 4 - 3 9 7 . 1 2沈小雁, 郑捷. T o ll 样受体与细胞免疫. 国外医学皮肤性病学分 册, 2 0 0 3 , 2 9 9 ( 2 ) : 1 0 6 - 1 0 9 . 1 3翁小满, 李桓英. 新一代麻风病皮肤试验抗原的研究状况 中国 麻风皮肤病杂志, 2 0 0 1 , 1 7 ( 3 ) : 1 9 1
39、- 1 9 3 . 1 4 L i e n E , S e l l a t i T J , Y o s h i m u r a A , e t a l . T o ll - l i k e r e c e p t o r 2 f u n c t i o n s a s a p a tt e rn r e c o g n i t i o n r e ce p t o r f o r d i v e r s e b a c t e r i a l p r o d u c t s . J B i o l C h e m , 1 9 9 9 , 2 7 4 ( 4 7 ) : 3 3 4 1 9 -
40、3 3 4 2 5 . 1 5 B o c h u d P Y , H a w n T R , A d e re m A . C u t t i n g e d g e : a T o ll - l i k e re c e p t o r 2 p o l y m o r p h i s m t h a t i s a s s o c i a t e d w it h l e p ro m a t o u s l e p ro s y i s u n a b l e t o m e d - i a t e m y c o b a c t e r i a l s i g n a l i n g
41、. J I m m u n o l , 2 0 0 3 , 1 7 0 ( 7 ) : 3 4 5 1 - 3 4 5 4 . 1 6 N a u G J , R i c h m o n d J F , S c h l e s i n g e r A , e t a l . H u m a n m a c r o p h a g e a c t i v a - t i o n p r o g r a m s i n d u c e d 师b a c te r i a l p a t h o g e n s . P ro c N a t l A c a d S c i U S A , 2 0 0
42、 2 , 9 9 ( 3 ) : 1 7 N i g o u J , Z e l l e - ma n n a n s i n h i b i t n e g a t i v e s ig n a l 1 5 0 3 - 1 5 0 8 . R i e s e r C , G i l l e ro n M , e t a l . M a n n o s y l a t e d l i p o a r a b in o - U r 1 2 p r o d u c t i o n 场h u m a n d e n d r i t i c ce l l s : e v i d e n c e f o
43、 r a d e l i v e r e d t h ro u 曲 t h e m a m ro s e r e c e p t o r . J I m m u n o l , 2 0 0 1 , 1 6 6 ( 1 2 ) : 7 4 7 7 - 7 4 8 5 . 1 8 R e F , S t ro r n in g e r J L . T o ll - li k e re c e p t o r 2 ( T L R 2 ) a n d T L R 4 d i ff e re n t i a ll y a c t i v a t e h u m a n d e n d r it i c
44、c e ll s . J B i o l C h e m , 2 0 0 1 , 2 7 6 ( 4 0 ) : 3 7 6 9 2 - 3 7 6 9 9. 1 9 D re n n a n M B , N i c o l l e D , Q u e s n i s u x V J , e t a l . T o ll - l ik e r e c e p t o r 2 - d e f r - c i e n t m i c e s u c c u m b t o M y c o b a c t e r i u m tu b e r c u l o s is i n f e c t i o
45、 n . A m J P a th o l , 2 0 0 4 , 1 6 4 ( 1 ) : 4 9 - 5 7 . 2 0 K a n g T J , C h a e G T . D e t e c t io n o f T o ll - l i k e r e c e p t o r 2 ( T L R 2 ) m u ta t i o n i n t h e l e p ro m a t o u s l e p r o s y p a t i e n ts . F E M S I m m u n o l M e d M ic r o b i o l , 2 0 0 1 , 3 1 :
46、5 3 - 5 8 2 1 L o re n z E , M i r a J P , C o rn i s h K L , e t a l . A n o v e l p o l y m o r p h i s m i n t h e t o ll - l i k e r e c e p t o r 2 g e n e a n d it s p o t e n t i a l a s s o c i a t i o n w it h s t a p h y lo c o c c a l i n f e c - t i o n . I n f e c t I m m u n , 2 0 0 0
47、, 6 8 ( 1 1 ) : 6 3 9 8 - 6 4 0 1 . 2 2 O g u s A C , Y o ld a s B , O z d e m i r T , e t a l . T h e A r g 7 5 3 G L n p o l y m o r p h i s m o f t h e h u m a n to ll - l ik e re c e p t o r 2 g e n e i n t u b e r c u l o s i s d i s e a s e . E u r R e s p i r J , 2 0 0 4 , 2 3 : 2 1 9 - 2 2 3
48、 . 2 3 K a n g T J , Y e u m C E , K im B C , e t a l . D i ff e re n t i a l p ro d u c t i o n o f in t e r l e u - k i n - 1 0 a n d i n t e r l e u k i n - 1 2 i n m o n o n u c l e a r c e ll s f r o m l e p ro s y p a t ie n t s w it h a T o ll - li k e r e c e p t o r 2 m u t a t i o n . I m
49、m u n o l , 2 0 0 4 , 1 1 2 ( 4 ) : 6 7 4 - 6 8 0 . 2 4 S c h ro d e r N W, H e r m a n n C , H e r m a n n L , e t a l . H i g h f r e q u e n c y o f p o l y - m o r p h i s m A r g 7 5 3 G l n o f t h e T o ll - l i k e r e c e p t o r - 2 g e n e d e te c t e d 场a n o v e l a ll e l e - s p e c i f ic P C R . J M o l M e d , 2 0 0 3 , 8 1 : 3 6 8 - 3 7 2 . 2 5 M a l h o t r a D , R e lh a n V , R e d d y B S . T L R 2 A r g 6 7 7 T r p p o l y m o r p h i s m in l e p r o s y : re v i s i t e d . H u m G e n e t , 2 0 0 5 , 1
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