不同组织脂联素受体的表达与代谢性疾病的研究进展.pdf
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1、综述 C H N AF o R E I G NM E D I C A LT R E A T M E N T 盛躅 一_ 一二j U 不同组织脂联素受体的表达与代谢性疾病的研究进展 龚燕平李謇霖 ( 解放军总医院南楼内分泌科北京 10 0 8 5 3 ) l 摘要l 脂联素是脂肪细胞分泌的重要的脂肪因子,对代谢的调节有着重要的作用。脂联素受体是近年的研究的热点。脂联素受体的 分布存在差异。提示其调节机制存在不k - ,对不同组织表达调控的研究,有助于进一步了解各种疾病发生发展过程,有可龟有针对性地对 脂肪分布,能量代谢胰岛素敏赢性和动脉粥样硬化进行干预和调控。有着重要的临床意义。 I 关键词l
2、脂联素受体 代谢 肥胖胰岛素抵抗 动脉粥样硬化 I 中图分类号lR 5 87 2I 文献标识码lAI 文章编号l1 6 7 4 一0 7 4 2 ( 2 0 1 0 ) 0 4 ( b ) 一0 1 8 3 - - 0 2 脂联素是一种具有多种生物学效应的细胞因子,主要由脂肪 细胞分泌,具有降糖、调脂、增加胰岛素敏感性、抗炎和抗动脉粥 样硬化等多种保护性效应,是唯一与体脂含量成负相关的脂肪因 子。但直到2 0 0 3 年脂联素受体被发现后,对脂联素发挥作用的具体 机制才得以进一步明确,因此脂联素受体迅速成为近年来研究的 热点。随着对脂联素受体的研究,人们逐渐认识到A d i p o R l 2
3、 可能 在疾病的调控过程中起着不同的作用,阻断和激活不同组织脂联 素受体的表达,有可能有针对性地对脂肪分布、能量代谢胰岛素 敏感性和动脉粥样硬化进行干预和调控,有着重要的临床意义。 1 脂联素受体的结构与分布 2 0 0 3 年Y a m a u c h i 【l 】等从B a F 3 细胞中提取出脂联素特异性受 体的c D N A ,把他们编码的2 种蛋白质分别命名为A d i p o R l 和 A d i p o R 2 。A d i p o R 包含7 个跨膜结构域,N 端在细胞内,C 端在细胞 外。两种受体有高度保守性,可激活一套信息分子如P P A R 一、 A M P K ,促分
4、裂原活化蛋白激酶( p 3 8 M A P K ) 等。其表达具有昼夜 节律性( 1 0 :0 0 1 8 :0 0 处于高水平) ,分泌呈正弦波型。 研究已经证实脂联素受体分布广泛;在脑,心、肾、肝、肺、骨骼 肌、脾、睾丸等多种器官中均有表达;大部分组织细胞如内皮细 胞,单核细胞、巨噬细胞,胎盘滋养层( 细胞和合体) 、成骨细胞等, 均已发现脂联素受体的表达。其中A d i p o R l 分布广泛# 而A d i p o R 2 则主要分布干肝脏肝细胞胞浆内。但对A d i p o R l 和A d i p o R 2 的具体 分布情况,各研究结果稍有差别。Y a m a u c h i
5、等对人和小鼠的研究 认为骨骼肌A d i p o R l 的表达最为丰富。我l i 1 2 对W i s t a r 大鼠的研究 显示,A d i p o R l 在脂肪细胞和睾丸的表达最多。C i v i t a r e s e 等| 3 】对正 常人骨骼肌的研究则认为A d i p o R l 2 均高表达。总的来说,脂联素 受体与各器官组织的病理生理功能是密切相关的,受体分布的器 官差异提示其调节机制存在不同,对不同组织表达调控的研究, 有助子进一步了解各种疾病发生发姨过程,从而为疾病的预防和 治疗提供指导。 2 在脂肪组织的表达与肥胖胰岛素抵抗有关 脂肪组织不仅是藿要的储能器官,而且是
6、重要的内分泌器官, 对代谢的调节有着莺要的作用。叶承志等的研究发现,在油酸诱 导s w 8 7 2 前脂肪细胞分化过程中,脂联素受体的表达与前脂肪细 胞的分化程度有关。F a s s h a u e s 】等的研究进一步显示,在3 T 3 - L 1 前脂肪细胞的分化过程中。A d i p o R l 增加1 。4 倍,而A d i p o R 2 的增加 达4 8 倍l 加入生长激素对A d i p o R l 的表达无影响,但以剂量和时 间依赖的方式诱导A d i p o R 2 合成的增加。D e lR i n e o n t 6 1 等也证实在 给予生长激素后,生长激素缺乏大鼠A d
7、i p o R 2 的表达呈剂量依赖 性增加。因此脂联素受体与脂肪细胞的分化成熟关系密切,尤其 是A d i p o R 2 发挥着重要的作用。 脂肪组织分为皮下脂肪和内脏脂肪,其作用和功效有所不同, 内脏脂肪被认为是腹型肥胖的主要原因,与胰岛素抵抗的发生关 系密切,内脏脂肪过多是胰岛素抵抗的独立危险因子。脂联素受 体与脂肪细胞的分化有关,就自然会影响不同脂肪组织的生成, 调节脂肪的分布,从而影响体型和胰岛素敏感性。研究已经证实 脂联素受体在不同脂肪组织的表达不同。B l u h e rM 等【7 】对小鼠的 研究显示。A d i p o R l 在皮下脂肪组织的表达较少,A d i p o
8、R 2 在性腺 脂肪组织的表达较高。对大鼠的研究进一步证实,高脂饲养胰岛 素抵抗大鼠脂肪组织的A d i p o R l 表达减少,而胰岛素增敏剂吡格 列酮可以部分增高A d i p o R l 的表达1 8 】。 综上所述,脂肪组织脂联素受体表达的改变,在脂肪细胞的分 化成熟、脂肪的分布和胰岛素敏感性的调节中均发挥一定的作用 ( 前者以A d i p o R 2 为主) ,其表达的减少与肥胖和胰岛素抵抗的发生 有关。 3 在骨骼肌的表达与血糖,血脂水平关系密切 骨骼肌是胰岛素作用3 大靶器官之一,因此对调节代谢,改善 胰岛素敏感性有着重要的作用。有研究显示人体8 0 的葡萄糖可 通过骨骼肌的
9、有氧氧化代谢。因此若骨骼肌功能异常,则代谢异 常的发生率将明显增高。I n u k a i 等【9 】的研究证实,在链脲佐菌素绣 导的糖尿病小鼠的骨骼肌内,A d i p o Rl 的表达约增加2 5 倍,给予 胰岛素治疗后可恢复正常水平。S t a i g e r 等【t o l 对4 0 例葡萄糖耐量正 常有糖尿病家族史的患者进行了研究,结果发现其肌管A d i p o R l 水平比A d i p o R 2 高1 8 倍,A d i p o R l 的表达与血清胰岛素、C 肽,甘 油三酯、胆固醇浓度有关,是第一时相胰岛素分泌的独立决定因 子;而A d i p o R 2 的表达与血中甘
10、油三酯的浓度相关。因此,骨骼肌 脂联素受体的表达与血糖、血脂水平关系密切;高糖、高脂血症可 C H I N AF O R E I G NM E D I C A LT R E A T M E N T 中外医疗18 3 万方数据 E 曷匪虿蜀k 碧晶五娃G N 怍0 c 址T 眶A T M E N T 降低其表达,以A d i p o R I 的改变更为明显I A d i p o R l 甚至可通过某 些未知的反馈机制调节胰岛素的分泌。 4 在肝脏的表达与胰岛素敏感性有关 肝脏是调节代谢的重要器官,脂联素受体在肝脏的表达以 A d i p o R 2 为主,各种研究均证实A d i p o R 2
11、 在肝脏高表达,脂联素主 要通过与A d i p o R 2 结合发挥其调节肝脏功能和改善代谢的作用。 K a s e 一I 等发现,非酒精性肝炎患者肝脏中A d i p o R l 的表达无明显 改变,而A d i p o R 2 的表达显著减少,且A d i p o R 2 的表达与血清A L T 、 A S T 水平及肝脏纤维化程度呈负相关。对H e p G 2 肝细胞株的研究 也显示,当软脂酸浓度为生理浓度的2 倍( 2 0 0 “m o l L ) 以上时, A d i p o R l 的表达无明显改变,而A d i p o R 2 的表达明显下降,吡格列酮可 部分逆转这种改变【l
12、引。从以上可知,肝脏A d i p o R 2 的表达在僳护肝 脏、调节胰岛素敏感性的过程中发挥重要的作用,是噻唑烷二酮类药物 改善胰岛素敏感性的机制之一。 5 脂联素受体在胰岛B 细胞的表达调控 目前针对胰岛B 细胞脂联素受体表达和调控的研究非常有 限,只有3 项:W a k i l l 8 1 等证实胰岛D 细胞同时表达A d i p o R l 和 A d i p o R 2 ,且以A d i p o R l 为主;国内顾卫琼的研究与此相同; K h a r r o u b i t l 3 】等证实不饱和脂肪酸可使胰岛p 细胞A d i p o R l 和 A d i p o R 2 的
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