丝裂原活化蛋白激酶信号通路与急性胰腺炎.pdf
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1、1 9 0 中国 综台临床2 0 0 6 年2月第2 2 卷第2期 C l in ic a l M e d ic in e of C h in a , F e b m m y 2 0 0 6 , V o l . 2 2 , N o . 2 ( 9 ) ; 1 5 8 0 - 1 5 9 0 . I S V a n d e n B e rg h e G , D e Z e g h e r F , L a u w e r s P . D o p a m in e s u p p re s s e s p i tu i ta ry f u n c t io n in ir t# is a n d c
2、 h i ld - J . C r it C a r e M a d , 1 9 9 4 , 2 2 ( 1 1 ) ; 1 7 4 7 - 1 7 5 3 1 9 R -e t D H, K ib le r R , M a tr i a ls o L , e t s 1. P m la c ti u r e c e p t o rs o n h . - m a n T a n d B l y m p h o c y te s ; a n ta g o n is m o f p m l a e t in b in d in g b y c y - c lo s p o r in e J . J
3、 I m m u n o l , 1 9 8 5 , 1 3 4 ( 5 ) , 3 0 2 7 -3 0 3 1 2 0 O v a d i a H , L u b e t zk i -K o m I , A b m m s k y O . D o p a m in e r e c e p t o rs o n i s o - la t e d m e m b r a n e s o f r a t t h y m o c y te s J . A n n N Y A c ad S c i , 1 9 8 7 , 4 9 6 ( 4 ) ; 2 1 1 -2 1 6 . 2 1 K o u
4、a s s i E , B o u k h r i s w, D e a c o te s J , e t a l . S e l e c t iv e T c e ll d e f e c t s i n - d a r e d b y d o p a m in e a d m in i s tr a t io n i n m ice J I . I m m u n e P h a rm a ml lm m u n a l o x ic o l , 1 9 8 7 ,9 ( 9 ) ;4 7 7 -0 8 8 . 2 2 D e v i n s S S , M ill e r A , H e
5、 rnd o n B L , e t a l . E ff e c t s o f d o p a m in e。 。 T - ly m p h o c y te p m l if e m ti v e re s p o n s e s a n d s e ru m p ro la c tin c o n c e n rr a - ti a ra s i n c ri ti c a ll y il l p a t ie n ts J J . C rit C a r e M o d , 1 9 9 2 , 2 0 ( 1 2 ) : 1 6 4 4 - 1 6 4 9 . 2 3 R o h r
6、 0 , S wa y s B E , L e c e s tr e D , e t a l. D o p a m i n e s ti m u la te s e x p r e s - s ,e u o f t h e h u m a n ir n m u n o d e fr c i e n c y v i m a ty p e 1 v ia刊 卜k u p p a B in c e l ls o f t h e im m u n e s y s te m J 了 . N u c le i c A c id s R e s , 1 9 9 9 , 2 7 ( 1 6 ) : 3 2 91
7、 - 3 2 9 9 L 2 a V a n d e B o m e P , O re n I t , S o m e r s V K . D o p a m in e d e p r e s s e s m in ut e v e n t il a ti o n in p a t ie n ts w it h h e a rt f a i lu re J . C ir c u la t;o n , 1 9 9 8 , 9 8 ( 2 ) ; 1 2 6 - 1 3 1 . 2 5 J o h n s o n R L . L a w - d o s e d o p a m in e a n d
8、 o x y g e n tr a n s p o rt b y th e l un g J . C ir c u la t io n . 1 9 9 9 ,9 8 ( 2 ) :9 7 -9 9 . 收 稿_ 2 0 0 5 -0 8 - 1 0 本文编辑张亚兴) 丝裂原活化蛋白激酶信号通路与急性胰腺炎 刘丽荣夏时海 关键词】 急性胰腺炎; 【 中图分类号 R 5 6 7 丝裂原活化蛋白激酶 【 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 8 - 6 3 1 5 ( 2 0 0 6 ) 0 1 -01 9 0 -0 3 丝 裂 原 活化 蛋白 激酶( m it o g e n - a c t iv
9、 a t e d p ro t a i n k i n a s e , MA P K ) 信号通路是广泛存在于真核生物细胞中的信号转导 系统, 由一组以级联方式依次括化的S e r/ T h r 蛋白激酶组成 可将多种细胞外信号传递到细胞内乃至细胞核, 实现其对细 胞增殖、 分化、 转化和凋亡以及应激和炎症反应等病理生理事 件的调控。近年来的研究显示, MA P K信号通路在急性胰腺 炎 ( a c u t e p a n c re a ti t is , A P ) 的 发 病 机 制中 发 挥 着 重 要 作 用 。 1 M A P K信号通路的基本组成 M A P K信号通路的基本成员是
10、三个蛋 白激酶 家族 M A P K a , M A P K K s ( M A P K k i n a s e a ) , MA P K K K a( MA P K K k i n a - s e 的。自1 4 8 8年R a y 和S t u r g i l 首次从胰岛素刺激的3 P 3 - L l 脂肪母细胞中分离出第一种M A P K以来, 三个家族的成员都 在不断增加。迄今在哺乳动物细胞中已确认了至少 1 6种 MA P K K K s , 7种MA P K K s 和 2 0种 MA P K . 。目前在真核生物 细胞中已发现和克隆了4 个M A P K亚族: 细胞外信号调节 激酶
11、( e x t r o c e l l u la r s ig n a l - r e 酗a te d k i n e s e , E R K ) ; 应激活化 蛋白 激酶( s t r e s s - a c t iv a t e d p r o t e in k in a s e , S A P K ) / c - J u n 氨基末 端激酶( c - J u n N - t e r m in a l k i n a s e , J N K ) ; p 3 8 丝裂原活化蛋白 激酶( p 3 8 m it o g e n - a c ti v a t e d p r o t e i n k
12、 i n a s e , p 3 8 M A P K ) ; 大丝 裂 原活化 蛋白 激酶1 ( b i g m it o g e n - a c t iv a t e d p ro t e i n k i n a s e , B MK I ) / E R K 5 , MA P K K E处于该信号通路的最上游, 在三组分中最先被 激活。其下游激酶MA P K K通过氨基末端的特定序列与活化 基余项日国家自然科学基金项目( 3 0 3 0 0 4 6 5 ) 作者单位: 1 2 4 0 1 0辽宁省盘锦市, 中国人民武装警察8 6 1 0 部队医 院内一科( 刘丽荣) , 天津市中国人民武装警
13、察部队医学院附属医院消 化 内科 ( 夏 时海 的M A P K K K结合后被激活, 活化后与M A P K K K解聚 转而结 合M A P K 使之活化川。M A P K K是M A P E的双特异性蛋白 激 酶, 能够同时磷酸化 T y r 和T h r 两个氨基酸残基, 并识别特定 的MA P K三级结构 从而实现对不同亚型 M A P K的调节。 M A P K 具有特异的锚定 结构域, 为 其上游激酶、 下游底物和磷 酸酶结合位点, 三者之间的活化过程在结合状态下完成。 M A P K 信号通路各组分间的上述激活机制大大提高了酶促反 应的 效率, 同时也使信号转导过程更具特异性U
14、 7 Z MA P K信号通路的生物学效应 目 前已 确认, 在真核生物细胞中M A P K信号通路有4 条: E R K I / 2途径; S A P K / J N K途径; 户 8 M A P K途径; B M K I / E R K 5 途径。不同的途径活化信号不同, 激活后产生 的生物学效应各异。 2 . 1 E R K I / 2 途径 该途径被认为是经典的调控细胞增殖、 转化和 分化的M A P K信号通路。现在E R K s 家族巳达8 个成 员之多, 其中E R K I / 2 发现最早, 是这一领域的主要研究对 象t o E R K I / 2 的主要刺激信号是各种生长因子
15、, 已知其底 物包括一系列转录因子、 核糖体 S 6蛋白激酶( r i b o s o m e S 6 k i - n a s e , R S K ) , M A P K 活化的蛋白 激酶2 ( M A P K - a c t iv a te d p ro t e i n k i n a s e 2 , M A P K A P K 2 ) 、 细胞质磷脂酶 人( c y t o s o h c p h o s p h o - li p a s e 人, c P L A , ) 和几种微管相关蛋白, 如M A P - 1 , M A P - 2 , M A P 4 等 。 活 化 的E R K
16、I / 2 , p 9 0 “ k 和M A P K A P K 2 能 够 易 位 人 核, 使多种转录因子, 如信号传导与转录活化因子( S T A T ) , c A MP反应元件结合蛋白( C R E B ) 等磷酸化, 进而调节细胞增 殖、 分化、 凋亡和存活+ 1 。 在细胞质中活化的E R K 2 使c P L A , 的5 0 5 位S e r 磷酸化而被激活, 活化的c P L A , 裂解磷脂酞胆 碱, 生成溶血卵磷脂和花生四 烯酸 s 前者是血小板活化因 中国综合临床2 0 0 6 年2月第2 2C lin ic a l M e d ic in e o f C h i n
17、 a . P e 6 m 2 0 0 6. V . 1 . 2 2. N n . 2 1 91 子 ( p l a t e t le t - a c ti v a t e d f a c t o r , P A F ) 的 前 体, 后 者 经 环氧 化 酶及 脂氧 化酶作用生成血栓素、 前列腺素、 白兰烯等炎性递质。这 表明E R K I / 2 在介导炎症反应中也发挥重要作用。 2 . 2 S A P K / J N K途径J N K在细胞应激反应中起重要作用, 井被多种细胞外信号激活, 如细胞因子、 G蛋白偶联受体( G p r o te in -c o u p l e d r e c
18、e p t o r , G P C R ) 的某些配体以 及应激反应等, 因而得名应激活化蛋白激酶。其底物目 前己知的均为转录因 子, 如c - J u n , A T F - 2 , E l k - 1 , p 5 3 , S M A D 4 和N F A T 4 , J N K被激 活后, 磷酸化转录因子, 调控细胞生长、 分化、 存活、 凋亡。 c - J u n 是序列特异性转录激活因子活化蛋白 一 I ( a c t iv a t in g p r o - t e in I , A P - 劝转录复 合体的组分之一, 活化的J N K 可以 磷酸化 c - J u n 氨基端的特定位
19、点, 从而使A P - 1 转录复合体得以行使 调节白 细胞介素- 1 . ( 工 L - 1 a ) , I L - 1 p , I L -6 、 肿瘤坏死因子。 ( T N F - a ) 等多种细胞因子基因 表达的功能W此外, J N K还 能和A T F 一结合. 使其活性区域发生磷酸化, 随后AIF - 2也能 以 二聚 或异二聚体复合物的形式和激活因子活化蛋白 一 1 结 合, 提高A P - 1的转录活性 促进基因的表达和蛋白质的合 成, 。 2 . 3 p 3 8 M A P K 途径p 3 8 M A P K是控制炎症反应最主要的 M A P K 家族成员之一。 p 3 8
20、M A P K 在各种细胞外刺激, 包括紫 外线、 热休克、 渗透压变化、 细胞因子、 炎性递质和G蛋白偶 联受体的配体等作用下被激活, 活化后的p 3 8 M A P K可易位 入核, 激活 A T F - 2 , ME F 2 C , E Ik 1 , S T A T等多种转录因子, 从而 调节T N F - a , I L - 1 等细胞因子在内的基因的表达以及细胞凋 亡。此外, 户8 MA P K还能激活细胞内的一些蛋白激酶, 如 M A P K激活的蛋白激酶2 / 3 ( M A P K A P K 2 / 3 ) 和p 3 8 M A P K激 活的蛋白激酶( P R A K )
21、, 这些 S e r / T l tr 蛋白激酶家族的成员被 磷酸化激活后, 转而激活低分子量热休克蛋白( H S P 2 7 ) , 参与 细胞应激反应。 2 . 4 B MK I / E R K 5 途径B MK I / E R K 5是 MA P K家族的最新 成员, 可被生长因子、 氧化应激和高渗刺激所激活 6 B M K I / E R K S 被上游激酶磷酸化激活后, 可诱导多种转录因 子的表达。新近的研究显示, 流体剪切应力是B M K I / E R K 5 的强刺激 信号, B M K I / E R K 5 活化后, 能够抑制血管内皮细胞 凋亡, 从而 起到 抗动脉粥样硬化
22、的作用; 活化的B M K I 使心室 肌连 接蛋白4 3 磷酸 化, 从而 使缺血再灌注损伤的心 室肌迅速 修复; 也有研究表明B M K I / E R K 5 活化后, 能够从转录水平调 控神经 元细胞的存活。由 此可见, B M K I / E R K 5 激活产生的 生物学效应对机体 具有保护性作用。 3 M A P K信号通路与急性胰腺炎 A P是临床常见的急腹症之一, 近年来发病率呈上升趋 势。人 P 患者发病后, 若病情不能得到及时有效的控制, 常发 展成为重 症急 性胰腺炎, 出现 全身 性炎症反应综合征、 多器官 功能障碍综合征, 甚至发展为多器官功能衰竭。重症急性胰 腺
23、炎病情凶 险、 病死率高, 属临床难怡性疾病之一。明确A P 的 发病机制是正确治疗该病的关键所在, 但至今仍无定论, 这 一领域一直是学者们研究的热点。近年来信号通路在疾病发 病机制中的意义引起人们的极大兴趣。由于M A P K信号通 路与机体应激、 炎症反应调控密切相关, 所以其在 A P发病机 制中的作用日益引起人们的重视。 MA P K信号通路中p 3 8 M A P K和 J N K作为应激激活的信 号转导途径, 在机体炎症反应调控过程中 发挥着极其重要的 作用。近年来, 学者们对这两条途径在 A P发病机制中的意 义 做了大量的研究 。 W a g n e r 等 圈在急性水肿性胰
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