二甲基氨氯吡咪对心肌肥厚大鼠离体心功能的影响及机制探讨.pdf
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1、二甲基氨氯吡咪对心肌肥厚大鼠离体心功能的影响及机制探讨 高福平, 武冬梅 (山西医科大学药理学教研室, 山西 太原 030001) 收稿日期: 2005 -08 -13, 修回日期: 2005 -11 -05 基金项目: 山西省自然科学资金资助项目 (No 30170346) 作者简介: 高福平 (1972 - ) ,女,硕士生, Tel: 0358-8284567, E-mail: gaofuping72 eyou. com; 武冬梅 (1953 - ) ,女,教授, 硕士生导师,研究方向:心 血管药理学,Tel: 0351-4962213,E-mail: meidongwu so- hu.
2、 com 中国图书分类号: R-332; R 322. 11; R 329. 24; R 331. 31; R 541. 023; R 542. 202. 3; R 542. 205. 3 文献标识码: A 文章编号: 1001 -1978 (2006) 03 -0358 -04 摘要: 目的 研究二甲基氨氯吡咪 (dimethylamiloride, DMA) 对心肌肥厚大鼠离体心功能的影响, 并探讨其可能的作用机 制。方法 应用 Langendorff 心脏灌流方法观察 DMA 对心肌 肥厚大鼠离体心脏功能的影响, 并使用 L-型钙通道阻滞剂 和 Na + / Ca + 交换 (sodiu
3、m calcium exchanger, NCX) 抑制剂探 讨其可能机制。结果 在 Langendorff 灌流的大鼠心脏, DMA (0. 5 2)molL -1能增强心肌肥厚大鼠离体心脏功 能, 即增强左室主动收缩压 (LVSP-LVDP) 、左室压最大上 升速率 ( + dp/ dtmax) 、 和左室压最大下降速率 ( - dp/ dtmax) , 与用药前比较, 差异均具有显著性 (P 0. 05, Tab 4, Fig 2) 。 Tab 3 Effects of DMA(2 !molL -1)on LVSP-LVDP, + dp/ dtmax、 - dp/ dtmaxin Lan
4、gendorff-perfused cardiomegaly rat hearts after nicardipine(2 !molL -1) blocking L-calcium channel (-x s, n =8) Drug LVSP-LVDP / kPa + dp/ dtmax / kPas -1 - dp/ dtmax / kPas -1 Control8.66 0.31120.35 7.94107.04 8.22 Nicardipine3.66 0.31*54.32 4.80*46.75 5.02* Nicardipine +DMA4.89 0.40#75.06 10.77#63
5、.51 6.20# *P 0. 01 vs control;#P 0. 01 vs nicardipine 953中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2006 Mar; 22 (3) Fig 1 Representative actual tracings of effects of DMA (2 !molL -1)on cardiac function in Langendorff- perfused cardiomegaly rat hearts after nicardipine (2 !molL -1) blocking L-calcium
6、 channels Tab 4 Effects of DMA (2 !molL -1)on LVSP-LVDP,+ dp/ dtmax, - dp/ dtmaxin Langendorff-perfused cardiomegaly rat hearts after NiCl2(0. 25 mmolL -1) inhibited sodium calcium exchangers (-x s, n =8) Drug LVSP-LVDP / kPa + dp/ dtmax / kPas -1 - dp/ dtmax / kPas -1 Control8.64 0.42125.74 13.0612
7、5.74 13.06 NiCl2 4.72 0.64*70.84 10.74*61.59 6.90* NiCl2+DMA 4.70 0.63*70.56 10.46*61.44 6.65* *P 0. 01 vs control Fig 2 Representative actual tracings of effects of DMA (2 !mol L -1)on cardiac function in Langendorff-perfused cardiomegaly rat hearts after NiCl2(0. 25 mmolL -1) inhibited sodium calc
8、ium ex- changers 4 讨论 NCX 参与了维持心肌细胞钙稳态的作用。在 心肌细胞动作电位的早期 (去极化末期与复极化早 期) , Na + 通过钠通道内流, 导致肌膜下局部 Na + i 浓度升高, 而此时膜电位暂时大于 Na + / Ca2 +交换体 的反转电位, Ca2 +通过 NCX 的逆向转运模式运入心 肌细胞, 与经 L-型钙通道进入 Ca2 +的共同触发肌浆 网的 Ca2 +释 放 ( calcium induced calcium relese, CICR) 和心肌收缩 5。相反, 在心肌舒张期, 其必须 快速排出在收缩期进入的所有 Ca2 +。研究表明, 这 些
9、 Ca2 +80% 经肌浆网 (sarcoplasmic reticulum, SR) Ca2 +-ATP 酶再摄取进入 SR 储存, 其余大约 20% 的 Ca2 +由存在于肌膜上的两类转运蛋白 Ca2 +-ATP 酶 和 NCX 排出到细胞外液 6, 而 NCX 是 Ca2 + 排出到 细胞外液的主要机制 7。可见 NCX 既参与了心肌 收缩也参与了心肌舒张。 本实验中观察到使用 DMA 后使大鼠心脏收缩 功能加强作用是通过 L-型钙通道引起的呢?还是 作用于 NCX 引起的?进一步的实验表明, 在使用 L- 型钙通道阻滞剂尼卡地平以后, 再使用 DMA, 它仍 能使心脏收缩功能加强, 由
10、此, 可推断出 DMA 的这 种作用不是作用于 L-型钙通道引起的。Ni2 +是已知 的 NCX 活化阻滞剂 (Na + / Ca2 +交换电流也称 Ni2 + 敏感性电流) 。当使 NiCl2阻断 Na + / Ca2 +交换电流 以后, DMA 不再增强心脏收缩功能, 提示, DMA 的 这种作用可能与增强反向 Na + / Ca2 +交换有关。 Na + / Ca2 +交换是双向的, 正向 Na + / Ca2 +交换 (3 个 Na + 进入细胞, 同时一个 Ca2 +出来) 也参与了心脏 舒张 8, 在心功能实验中, 同时观察到使用 DMA 后 心脏的舒张功能也增强, 表现为 - d
11、p/ dtmax增高, 说 明 DMA 也加强了正向 Na + / Ca2 +交换, 促进了心脏 的舒张。 还有一点值得注意, 在使用 L-型钙通道阻滞剂 尼卡地平以后, 再使用 DMA 虽然心脏收缩功能加 强, 但未恢复到使用尼卡地平以前的水平。这与文 献上报道尽管 Ca2 +通道和 Na + - Ca2 +交换体都可通 过 CICR 机制引起肌质网 Ca2 +释放和心肌收缩, 但 电压敏感性 Ca2 +通道是肌质网 Ca2 +释放的主要来 源相一致 9。 综上, 本实验结果表明 DMA 能增强心肌肥厚 大鼠的收缩和舒张功能, 这种作用可能是通过激动 NCX 实现的, 与 L-型钙通道无关。
12、 参考文献: 1 Lu J Y, Wu D M, Wu B W, et al. Na + / Ca2 +exchange current in myocytes isolated from rat hypertrophied heart J . Acta Physiol Sin, 1999, 51 (5) : 588 -92. 2 Cui X L,Chen H Z,Wu D M, Wu B W. Enhancement of Ca2 + transients and contraction of single ventricular myocytes of rats by 5- (N, N-d
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