亚低温联合复方丹参对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用.pdf
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1、 2 6江西医学院学报 2 0 0 4 年第4 4 卷第3 期A c t a A c a d e m i a e Me d i c i n a e J i a n g x i 2 0 0 4 . V o 1 4 4 . N o 3 亚低温联合复方丹参对 新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用 孙梦思, 赵玲 ( 江西医学院第一附属医院儿科, 江西 南昌 3 3 0 0 0 6 ) 摘要: 目 的 研究亚低温联合复方丹参对新生大鼠 缺氧缺血性脑损伤( H I B D ) 的保护作用。 方法 新生7 d 的1 2 窝S D大鼠6 0 只, 每窝 5只, 按随机区组设计. 随机分配到实验各组, 假手术组
2、、 缺氧缺血组( H 1 ) 、 复方丹参治疗组 ( S MB ) 、 亚低温组、 亚低温联合复方丹参组( 以后简称联合组) 等5 个处理组. 作 MD A, S O D , N O的测定。结果亚 低温组、 复方丹参组与缺氧缺血组比较. MD A , N O值降低, S O D值升高, P 0 . 0 5 , 无统计学意义; 联合组 S O D值 高于亚低温组、 复方丹参组, 分别作两两比较, 尸 0 . 0 5 , 无统计学意义。 2 . 2 病理学检查 1 ) 各组鼠脑组织大体观察: ( 1 )假手术组无 脑膜血管扩张, 无脑组织肿胀、 出血; ( 2 ) HI 组 左 侧脑组织可见明显脑
3、膜血管扩张, 脑组织水胀明显、 有一只有出血; ( 3 )亚低温组、 复方丹参组、 联合组 左侧脑组织脑膜血管扩张不明显, 无明显脑组织水 肿, 无出血。 2 ) 光镜观察: ( 1 ) 假手术组细胞结构完整, 边 界清楚; ( 2 ) HI 组 神经元变性、 坏死明显, 坏死组 织呈均质红染色的无结构物质, 核染色质消失; 可见 凋亡细胞, 表现核染色体致密浓缩, 核碎裂。( 3 )亚 低温组、 复方丹参组、 联合组 细胞边界清楚, 神经细 胞变性、 坏死、 凋亡细胞明显减少,以联合组病理改 变为轻。 3 讨论 目前缺氧缺血性脑损伤( HI B D ) 发病机制尚未 完全阐明, 但都认为是多
4、种作用机理、多种因素相 互影响的结果。人们提出了能量代谢障碍、细胞内 钙超载、兴奋性氨基酸的神经毒、N O及氧自由基 的损伤以及细胞凋亡在 H I B D中的作用等学说。 氧自由基在 HI B D发病过程中所起的作用已得 到公认, 自由基是具有非配对电子的基团或分子, 是 机体正常生化过程中的中间产物。当脑组织发生缺 氧缺血( HI ) 时, 氧自由基大量产生, S O D对机体的 氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用, 此酶能清 除超氧阴离子自由基, 保护细胞免受损伤。国内外 许多文献报道, HI 后大脑皮质 MD A显著增高, S O D活性降低, 两者的变化都在 H I 后 2 4 -4
5、8 h 最 为 明 显 8 - 13 0 本实验结果显示 HI 后 2 4 h , 新生鼠脑中MD A 显著高, S O D值降低, 与文献相符。 N O是由一氧化氮合酶( N O S ) 催化, 由L - 精氨 酸( L - A r g ) 分子氧为底物合成的, 它是一种小分子 的气体自由基, 在体内半衰期仅数秒钟。脑缺血后, 谷氨酸( G l u ) 水平升高, 通过刺激 N 一 甲基一 D - 门冬氨 酸( N MD A) 受体导致细胞内 C a + 水平增加, N O S 被激活, N O大量生成, N O通过自身毒性或与超氧 化自由基结合生成毒性更大的氧自由基团, 以损害 神经元。许
6、多实验发现新生大鼠 HI B D后即刻、 2 4 h, 4 8 h, 1 2 0 h 大脑皮中N O含量均显著增 高L 8 , ; 。本实验亦在 H I 后 2 4 h时间点发现N O值 升高。 丹参具有清除自由基、抗脂质氧化损伤、改善 A T P酶活性及保护呼吸链基本功能的作用; 疏通微 循环, 改善血液动力学状态, 并具有免疫调节作用。 国外无丹参治疗 HI E方面的报道, 国内却有大量的 动物实验及临床应用报道, 丹参治疗 H I E已被列为 常规 2 , 3 1 4 。本实验结果, 复方丹参组中的 MD A , N O明显低于 HI 组, S O D高于 HI 组, 并且, 病理学 检
7、查, 脑组织的变性、 凋亡、 坏死情况明显比 HI 组 减轻, 证实了丹参的保护作用。 国内外许多实验证实了 HI 后 6h内实施亚低 温, 1 h 即有脑保护作用, 但效果较差; 通常时间越 长效果越好, 国内郭亚乐等认为亚低温 6h即有明 显神经元保护作用, 与2 4 , 7 2 h 效果相仿 1 5 . 1 6 。 本 实验在动物 HI 后即刻实施亚低温 6小时, 证实了 有明显的脑保护作用。亚低温对脑损伤的保护机 制: 降低脑组织能量代谢: 脑组织本身没有能量 储备, 依赖血液中的氧和葡萄糖提供能量。在缺氧 缺血的情况下, 易导致 A T P消耗和乳酸堆积。高 能量代谢是脑损伤的前奏,
8、 而高能磷酸化物质耗竭 和乳酸积聚的严重程度, 将影响神经系统的远期限 发育。脑部温度下降1 C, 其代谢率可降低5 %。亚 低温可降低脑细胞耗能和无氧酵解, 减少脑细胞 A T P 和乳酸堆积E 4 3 o Y a g e r 报道对 H I B D早产鼠 施行降低体温 3 对脑有部分保护效果, 在降低 6 0 C 时则有完全的保护作用X “ 3 . Wi l l i a m s 等采用磁共 振波谱( MR S ) 分析新生动物缺氧缺血后的脑部能 量代谢, 发现一经复苏, 脑组织的能量代谢立即恢 复, 经过一段时间的稳定, 大约在窒息后 9 -2 4 h 又 出现继发能量衰竭0 1 6 7
9、. 减少兴奋性氨基酸的释 放: 窒息时导致轴突末端谷氨酸大量释放, 也是缺氧 缺血性脑病发病机制的重要环节。T h o r e s e n等将 微透析针置于 H I 新生猪的脑灰白质区及采用微透 法收集脑细胞外液, 经亚低温治疗组, 其谷氨酸浓度 明显降低, 瓜氨酸/ 精氨酸比值也降低。由于能减少 兴奋性氨基酸分泌过多, 从而减轻其对神经细胞的 直接毒性, 减少其作用于神经细胞膜上的相应受体 如 N 一 甲基一 D门冬氨酸( N MD A) 受体等, 对后者的 刺激可造成钙离子通道开放, 因此, 亚低温能缓解这 一环节的脑损伤阳 ; 减少一氧化氮、自由基的产 生: 亚低温可以抑制 N O合酶,
10、 减少 N O的产生, 故 万方数据 江西医学院学报 2 0 0 4 年第4 4 卷第3 期A c t a A c a d e m i a e Me d i c i n a e J i a n g x i 2 0 0 4 , V o 1 4 4 , N o 3 2 9 可减少 N O介入引起的脑细胞损伤。 脑缺血常温再 灌注时, 脂质过氧化反应产物丙二醛( MD A) 显著增 加, 自由基清除剂过氧化物歧化酶( S O D ) 和谷胧甘 肤过氧化物( G S H - P X ) 浓度明显减少。低温( 3 2 0C) 再灌注时, MD A减少, S O D和 G S H - P X增加, 减少
11、了自由基的过多产生, 降低了自由基介导的细胞毒 性过程 一 0 3 . 抗神经细胞死亡: 亚低温治疗可使 新生动物 HI 后的脑细胞死亡数明显减少, 认为其 机制可能通过对 C D 9 s 和 c a s p a s e s 的抑制, 阻断凋亡 的细胞通路, 延缓凋亡发生。再者, 亚低温能够减少 缺氧缺血早期立即反应基因的抑制, 减少对基因对 正常调节的干扰, 来延缓程序性的神经细胞坏死和 凋 -L a1 。 本实验联合组治疗效果优于单独应用亚低温或 复方丹参治疗, 说明从多环节阻断 H I 的损伤机制, 可以更有效地治疗 H I 。张来柱等 2 2 在作亚低温复 合山蓑若碱颈动脉灌注对大鼠脑
12、缺血再灌注损伤的 影响实验, 表明亚低温复合山食若碱组较其它单独 亚低温、单独用山蓑若碱及对照等组, MD A含量 N O S活性降低, S O D活性增高, 海马 C AI区存 活锥体细胞计数增多。V a r a t h a n S等 2 3 采用不同 层次低温配合戍硫代巴比妥钠( T P S ) 或单独应用干 预的动物实验表明, 在术后 2 4 -4 8 h 检测存活细 胞, 亚、中低温配合T P S 较任何单一方法对脑的保 护作用要大得多; 而深低温却并未出现更好的神经 保护作用。Ma s a o A d o c h i 等用亚低温联合凋亡蛋 白酶抑制剂治疗新生鼠 HI 时, 也证实了联
13、合治疗 优于单一治疗 , 。总之, 适当的亚低温联合治疗能 更好地起到脑神经保护作用。 参考文献: 8 韩玉昆, 傅文芳, 许植之, 等. 实用新生儿急救指南【 M . 第 2 版. 沈阳: 沈阳出版社, 1 9 9 7 . 3 7 8 -3 7 9 . 陈向荣, 陆京伯, 石汉平.丹参的药理作用研究新进展 J . 中 国医院药学杂志, 2 0 0 1 , 2 1 ( 1 ) 汤书晶, 徐素芝, . 丹参在儿科领域中的应用 J . 儿科药学杂 志, 2 0 0 1 , 7 ( 4 ) , 8 1 0 . 陈自 励.亚低温对缺氧缺血性脑损伤的保护作用 J . 中国实 用儿科杂志, 2 0 0 0
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